Nevit'in bloğu: Phosphoglycerate Dehydrogenase (PHGDH) ve Alzheimer Hastalığı: Güncel Araştırmalar ve İlişkiler

2025-06-09

Phosphoglycerate Dehydrogenase (PHGDH) ve Alzheimer Hastalığı: Güncel Araştırmalar ve İlişkiler

Phosphoglycerate dehydrogenase (PHGDH), serin amino asidinin biyosentezinde kritik bir enzimdir ve son yıllarda Alzheimer hastalığı (AD) ile ilişkisi üzerine yapılan araştırmalarla dikkat çekmektedir. Geleneksel olarak PHGDH, serin üretiminde rol oynayan bir metabolik enzim olarak bilinirken, Alzheimer hastalığında hem biyobelirteç hem de nedensel bir faktör olarak öne çıkmıştır. Bu yazıda, PHGDH'nin Alzheimer hastalığı ile ilişkisini, son araştırmaların bulgularını ve bu bulguların potansiyel terapötik etkilerini ayrıntılı olarak ele alacağız.

PHGDH Nedir ve Ne İşe Yarar?

PHGDH, glikoliz yolunda 3-fosfogliserattan fosfohidroksipiruvata dönüşümü katalize eden bir enzimdir ve bu, serin biyosentezinin ilk ve hız sınırlayıcı adımıdır. Serin, sinaptik plastisiteyi düzenleyen önemli bir amino asit ve nörotransmitter olan D-serin ile glisinin öncüsüdür. PHGDH mutasyonları, serin eksikliğine bağlı olarak anormal beyin gelişimine yol açabilir ve fare modellerinde hipokampusta PHGDH eksikliğinin sinaptik plastisiteyi ve mekansal belleği bozduğu gösterilmiştir. Bu nedenle, PHGDH'nin Alzheimer hastalığında sinaptik patofizyoloji ile bağlantılı olabileceği düşünülmektedir.

Alzheimer Hastalığında PHGDH'nin Rolü

Son yıllarda yapılan çalışmalar, PHGDH'nin Alzheimer hastalığında yalnızca bir biyobelirteç değil, aynı zamanda hastalığın gelişiminde nedensel bir rol oynayabileceğini ortaya koymuştur. Bu bulgular, özellikle geç başlangıçlı Alzheimer hastalığı (LOAD) üzerine odaklanmıştır, çünkü bu hasta grubu genellikle APP, PSEN veya MAPT gibi ailevi Alzheimer mutasyonlarına sahip değildir ve APOE4 risk aleline sahip olmayan bireyleri de içerir.

1. PHGDH İfadesindeki Artış ve Alzheimer Patolojisi

Birçok çalışma, Alzheimer hastalarının beyinlerinde ve hayvan modellerinde PHGDH mRNA ve protein seviyelerinde tutarlı bir artış olduğunu göstermiştir. Örneğin:

İnsan Çalışmaları: Altı farklı Alzheimer kohortunda (Mayo, ROSMAP, Mount Sinai, Baltimore, Amsterdam ve UCSD/UCI), PHGDH ifadesinin hem erken hem de geç AD patolojisi olan bireylerde ve semptomatik hastalarda kademeli olarak arttığı gözlemlenmiştir. Bu artış, özellikle hipokampusta, prefrontal kortekste ve prekuneusta belirgindir ve Braak evreleri ile bilişsel bozulma ile korelasyon gösterir.
Hayvan Modelleri: 3xTg-AD ve PS19 fare modellerinde, hipokampal astrositlerde PHGDH ifadesinde artış tespit edilmiştir. Bu artış, amiloid-beta (Aβ) birikiminden bağımsız olarak tauopati modelinde de gözlenmiştir.
Plazma Biyobelirteci: PHGDH'nin ekstraselüler RNA'sı (exRNA), Alzheimer hastalarının kan plazmasında artmış düzeylerde bulunmuş ve klinik tanıdan önce artış göstererek erken teşhis için potansiyel bir biyobelirteç olarak önerilmiştir.

2. PHGDH'nin Yeni Keşfedilen Transkripsiyonel Rolü

PHGDH'nin Alzheimer hastalığında oynadığı rol, yalnızca serin biyosentezi ile sınırlı değildir. Son çalışmalar, PHGDH'nin enzimatik aktivitesinden bağımsız olarak transkripsiyonel düzenlemede de bir rol oynadığını ortaya koymuştur. Özellikle:

Transkripsiyonel Düzenleme: Yapay zeka destekli analizler, PHGDH proteininin DNA bağlayıcı bir domaine sahip olduğunu ve bu yapının bilinen transkripsiyon faktörleriyle yapısal benzerlik gösterdiğini ortaya koymuştur. Bu, PHGDH'nin inhibitör nükleer faktör kappa-B kinaz alt birimi alfa (IKKa) ve yüksek hareketlilik grubu kutu 1 (HMGB1) gibi genlerin transkripsiyonunu astrositlerde teşvik ettiğini göstermiştir. Bu genler, otofaji baskılanmasına ve amiloid patolojisinin hızlanmasına yol açar.
Nedensel Etki: Fare modelleri ve insan beyin organoidlerinde yapılan deneyler, PHGDH ifadesinin artırılmasının Alzheimer patolojisini ilerlettiğini, azaltılmasının ise hastalığı yavaşlattığını göstermiştir. Bu, PHGDH'nin hastalığın gelişiminde doğrudan bir nedensel rol oynadığını kanıtlamaktadır.

3. Serin Üretimi ve Alzheimer

PHGDH'nin serin biyosentezindeki rolü, Alzheimer hastalığında tartışmalı bir konudur. Bazı çalışmalar, AD'de serin üretiminde bir eksiklik olduğunu ve bu nedenle oral L-serin takviyesinin tedavi olarak kullanılabileceğini öne sürmüştür. Ancak, daha yeni çalışmalar, AD'de PHGDH ifadesinin artmasıyla birlikte serin üretiminin de arttığını ve bu nedenle ek serin takviyesinin faydalı olmayabileceğini, hatta zararlı olabileceğini belirtmektedir. Bu çelişkili bulgular, PHGDH'nin AD'deki rolünün yalnızca metabolik değil, aynı zamanda transkripsiyonel olduğunu ve serin seviyelerinden bağımsız olarak hastalığa katkıda bulunabileceğini göstermektedir.

Terapötik Potansiyel ve Yeni Yaklaşımlar

PHGDH'nin Alzheimer hastalığında nedensel bir rol oynadığının keşfi, yeni tedavi stratejileri için umut verici bir yol açmıştır. Özellikle:

NCT-503 Molekülü: Yapay zeka destekli taramalar sonucunda, NCT-503 adlı küçük bir molekülün, PHGDH'nin transkripsiyonel düzenleyici işlevini hedef alarak Alzheimer progresyonunu yavaşlattığı bulunmuştur. Fare modellerinde NCT-503, amiloid-beta plak yükünü azaltmış, anksiyete benzeri davranışları iyileştirmiş ve bellek performansını artırmıştır. Önemli olarak, bu molekül PHGDH'nin serin sentezleyici enzimatik aktivitesini etkilemeden yalnızca transkripsiyonel rolünü bloke eder.
Erken Müdahale: PHGDH exRNA'sının kan plazmasında erken dönemde artması, bu biyobelirtecin presemptomatik teşhis için kullanılabileceğini göstermektedir. Bu, hastalığın erken evrelerinde müdahale için önemli bir fırsat sunar.
Geniş Hasta Popülasyonu: PHGDH'nin mekanizması, ailevi AD mutasyonlarından bağımsız olduğu için, daha geniş bir hasta popülasyonuna uygulanabilir bir tedavi hedefi sunabilir.

Tartışmalar ve Gelecek Yönelimler

PHGDH ile ilgili araştırmalar, bazı çelişkili bulgulara sahiptir. Örneğin, Le Douce ve arkadaşlarının 2020 tarihli çalışması, AD'de PHGDH ifadesinin azaldığını ve serin eksikliğinin bilişsel bozukluklara yol açtığını öne sürmüştü. Ancak, daha yeni ve kapsamlı çalışmalar, PHGDH ifadesinin arttığını ve bu artışın hastalığın ilerlemesiyle ilişkili olduğunu göstermektedir. Bu çelişkiler, AD'deki serin metabolizmasının karmaşıklığını ve PHGDH'nin çok yönlü rollerini vurgulamaktadır.

Gelecekteki araştırmalar, PHGDH'nin transkripsiyonel düzenleyici rolünü daha ayrıntılı olarak anlamaya odaklanmalıdır. Ayrıca, NCT-503 gibi küçük moleküllerin insan modellerinde güvenilirliğini ve etkinliğini doğrulamak için klinik öncesi ve klinik çalışmalar gereklidir. PHGDH exRNA'sının biyobelirteç olarak kullanımının standardize edilmesi de erken teşhis için kritik bir adım olacaktır.

Sonuç

PHGDH, Alzheimer hastalığında hem biyobelirteç hem de nedensel bir faktör olarak önemli bir rol oynamaktadır. Geleneksel olarak serin biyosenteziyle ilişkilendirilen bu enzim, yeni keşfedilen transkripsiyonel düzenleyici işlevi sayesinde hastalığın erken evrelerinde patolojiyi tetikleyebilmektedir. Yapay zeka destekli çalışmalar, PHGDH'nin bu "gizli" rolünü ortaya çıkarmış ve NCT-503 gibi hedefe yönelik tedavilerin geliştirilmesine yol açmıştır. PHGDH'nin Alzheimer hastalığındaki rolü, hem erken teşhis hem de yeni tedavi stratejileri için umut verici bir hedef sunmaktadır. Ancak, bu bulguların insanlarda doğrulanması ve serin metabolizması ile transkripsiyonel düzenleme arasındaki karmaşık ilişkiyi anlamak için daha fazla araştırmaya ihtiyaç vardır.

Kaynaklar: