Memeli Beyin Gelişiminin Hücresel Atlasları: BICAN Projesinden Temel Bulgular

Beyin Girişimi Hücre Atlası Ağı (BICAN), memeli beyninin gelişimini aydınlatan, dönüm noktası niteliğinde bir dizi hücresel atlas sunmuştur. Bu kapsamlı çalışma, insan, fare ve insan dışı primat beyinlerinin gelişimini tek hücreli ve uzamsal genomik teknolojileri kullanarak haritalandırmaktadır. Araştırmanın en kritik bulguları, beyin bölgeleri arasında hücre çeşitliliğinin ortaya çıkış zamanlamasında belirgin farklılıklar olduğunu göstermektedir. Örneğin, farelerin görsel korteksindeki hücre tipleri doğumdan haftalar sonra, duyusal deneyimlere bağlı olarak çeşitlenirken; korteks dışı bölgelerde bu süreç büyük ölçüde doğumdan önce tamamlanmaktadır. Bu durum, çevresel faktörlerin ve deneyimlerin beyin devrelerini şekillendirmesi için önceden düşünülenden daha uzun bir "kritik dönem" olabileceğine işaret etmektedir. Proje, insan beynindeki inhibitör nöronların kökeni hakkındaki yerleşik bir paradigmayı da kökten değiştirmiştir. Fare modellerinin aksine, insan korteksindeki öncül hücrelerin hem uyarıcı hem de inhibitör nöronları yerel olarak ürettiği ve ikinci trimesterde bir üretim değişiminin yaşandığı keşfedilmiştir. Bu bulgu, araştırmacılar tarafından "temel ilkelerin dramatik bir revizyonu" olarak nitelendirilmektedir. Çalışmalar aynı zamanda, evrimin yeni nöron tipleri yaratmak yerine mevcut başlangıç sınıflarını değiştirerek "eski nöronlara yeni hünerler öğrettiğini" ortaya koymuştur. Bu atlaslar, otizm ve şizofreni gibi nörogelişimsel bozuklukların altında yatan mekanizmaları anlamak için temel bir çerçeve sunmakta ve gelecekteki veri odaklı terapötik yaklaşımlar için yeni kapılar aralamaktadır.

Giriş: BICAN Projesi ve Gelişimsel Beyin Atlasları

ABD Ulusal Sağlık Enstitüleri (NIH) tarafından desteklenen Yenilikçi Nöroteknolojileri Geliştirerek Beyin Araştırmaları® (BRAIN) Girişimi kapsamında faaliyet gösteren bir araştırmacı konsorsiyumu olan BRAIN Girişimi Hücre Atlası Ağı (BICAN), yetişkin beyinlerine yönelik hücre atlası oluşturma çabalarının devamı olarak yeni bir girişim başlatmıştır. Bu yeni çaba, gelişmekte olan insan, fare ve insan dışı primat beyinlerinin kapsamlı ve çok modlu hücre tipi atlaslarını oluşturmayı hedeflemektedir.

Bu dönüm noktası niteliğindeki başarı, Nature dergi ailesinde yayınlanan 12 çalışmadan oluşan bir paketle duyurulmuştur. Bu araştırmalar, erken beyin gelişiminin gizemini ve bu sürecin sağlık ve hastalık üzerindeki hayati rolünü çözmeye yönelik ilk kritik adımları atmaktadır. Allen Beyin Bilimi Enstitüsü (Allen Institute for Brain Science) ve Kaliforniya Üniversitesi, San Francisco (UCSF) gibi kurumların öncülük ettiği bu çalışmalar, nörogelişimsel bozuklukların anlaşılması ve tedavisi için güçlü bir temel sağlamaktadır.

Temel Bulgular ve Paradigm Değişiklikleri

Bu kapsamlı atlaslar, hücrelerin kaderini belirleyen yolları ortaya çıkararak beyin gelişimine dair uzun süredir devam eden gizemleri aydınlatmaktadır.

Hücre Farklılaşmasının Zamanlaması: Bölgesel Değişkenlikler

Araştırmanın en çarpıcı bulgularından biri, beyin hücrelerinin çeşitlenmesinin beyin bölgeleri arasında zamanlama açısından büyük farklılıklar göstermesidir.

• Görsel Korteks (Fare): Yeni hücre tipleri doğumdan haftalar sonra ortaya çıkmakta ve iki dönemde zirve yapmaktadır: hayvanın gözlerini ilk açtığı zaman ve kritik dönemin başlangıcında. Allen Beyin Bilimi Enstitüsü'nden Hongkui Zeng, bu bulgunun korteksteki bir hücrenin kaderinin, "kodlanmış genetik programlar ile duyusal deneyimin bir etkileşimi tarafından yönlendirildiğini" öne sürdüğünü belirtmektedir. Bu, doğum sonrası deneyimlerin beyin gelişimini önceden fark edilenden çok daha fazla şekillendirebileceği anlamına gelmektedir.
• Korteks Dışı Bölgeler (Fare): Korteksin aksine, septum ve hipotalamus gibi bölgelerdeki internöronlar embriyonik gelişim sırasında çeşitlenmektedir. Bu bölgelerde çeşitlenme, büyük ölçüde doğumdan önce gerçekleşen bir patlama şeklinde meydana gelir ve doğum sonrası sınırlı değişiklikler gösterir.
• Terapötik Etkiler: Korteksteki bu gecikmiş çeşitlenme, beynin hala devrelerini inşa ettiği ve iyileştirdiği "kritik dönemler" boyunca nörogelişimsel bozuklukların tedavi edilebilir olabileceğine dair umut vermektedir. Bu durum, müdahale için önceden düşünülenden daha uzun bir pencere olabileceğini göstermektedir.

Hücre Kökeni ve Göçü: İnsan ve Fare Arasındaki Temel Farklılıklar

Çalışmalar, özellikle inhibitör nöronların kökeni konusunda yerleşik fikirleri altüst etmiştir.

• Fare Modeli: Farelerde, uyarıcı nöronlar korteksteki öncül hücrelerden doğarken, inhibitör internöronlar gangliyonik eminenslerden köken alır ve kortekse göç eder.
• İnsan Beyni Bulgusu: İnsanlarda ise aynı kortikal öncül hücrelerin hem uyarıcı hem de inhibitör hücreler için yerel bir kaynak sağladığı ortaya çıkmıştır. UCSF'den Tomasz Nowakowski'nin ekibinin yaptığı bir çalışmaya göre, insan kortikal öncül hücreleri, ikinci trimesterin ortalarına doğru uyarıcı nöron üretiminden inhibitör hücre üretimine geçiş yapmaktadır.
• "Dramatik Bir Revizyon": Nowakowski bu bulguyu, "serebral kortekste doğru olduğunu düşündüğümüz temel ilkelerin dramatik bir revizyonu" olarak tanımlamaktadır. Bu, türler arasında beyin gelişiminde önemli farklılıklar olduğunu ve fare modellerinin insan gelişimini tam olarak yansıtmayabileceğini göstermektedir.

Evrimsel Perspektifler: Eski Nöronlara Yeni Hünerler Öğretmek

Araştırmalar, memelilerde nöronal alt tiplerin evrimine dair yeni bilgiler sunmaktadır.

• TAC3 ve Th İnternöronları: İnsan striatumundaki inhibitör hücrelerin neredeyse üçte birini oluşturan, taşikinin-3 (TAC3) nöropeptidini ifade eden bir internöron tipi farelerde bulunmamaktadır. Yeni bir çalışma, fareler de dahil olmak üzere tüm plasentalı memelilerin, TAC3 ifade eden internöronları üreten aynı başlangıç hücre sınıflarını paylaştığını bulmuştur. Farelerde, erken gelişim sırasında bu protein bastırılır ve bunun yerine tirozin hidroksilaz (Th) adı verilen başka bir proteinin ifadesi artırılır.
• Evrimsel Mekanizma: Araştırmanın yazarlarından Alex Pollen, bu durumu "Evrim, yeni hücre tipleri yaratarak değil, eski nöronlara yeni hünerler öğreterek hareket eder" şeklinde özetlemektedir. Bu, korunmuş bir dizi başlangıç sınıfının, yeni nöronal alt tipler oluşturmak üzere evrimsel süreçte ince ayardan geçirildiğini göstermektedir.

Spesifik Bir Çalışma: Telensefalik GABAerjik Nöronların Organizasyonu

Nature dergisinde yayınlanan "Transcriptomic and spatial organization of telencephalic GABAergic neurons" başlıklı makale, paket içindeki en detaylı çalışmalardan biridir. Bu çalışma, fare telensefalonundaki (beynin ön kısmı) GABAerjik nöronların transkriptomik ve uzamsal organizasyonunu sistematik olarak analiz etmektedir.

Kapsamlı Taksonomi ve Veri Seti

Araştırmacılar, 611.423 genç yetişkin ve 614.569 doğum öncesi ve sonrası gelişimsel zaman noktalarından toplanan tek hücreli transkriptom kullanarak, hiyerarşik olarak düzenlenmiş bir taksonomi oluşturmuşlardır. Bu taksonomi şu şekildedir:

Hiyerarşi Düzeyi	Sayı
Sınıf (Class)	7
Alt Sınıf (Subclass)	52
Süper Tip (Supertype)	284
Küme (Cluster)	1.051

Ana Bulgular

1. Uzun Mesafeli Göç: Neredeyse tüm telensefalik GABAerjik nöron sınıflarının ortak bir özelliği, uzun mesafeli göç ve dağılımdır. Transkriptomik ve gelişimsel olarak ilişkili hücre tipleri, genellikle uzak ve çeşitli beyin bölgelerinde bulunur. Bu, aynı hücre tipinin, farklı ancak birbirine bağlı sinir devresi düğümlerini işgal edebileceğini göstermektedir.
2. Farklılaşmış Doğum Sonrası Çeşitlenme: Kortikal ve striatal GABAerjik nöronlar yoğun bir doğum sonrası çeşitlenme süreci geçirirken; septal, preoptik ve çoğu pallidal GABAerjik nöron tipi, embriyonik evrede bir patlama şeklinde ortaya çıkar ve sınırlı doğum sonrası çeşitlenme gösterir. Bu, evrimsel olarak daha eski olan ventral yapıların büyük ölçüde deneyimden bağımsız olarak geliştiğini, adaptif davranışları destekleyen dorsal yapıların ise olgunlaşmasının duyusal girdilere daha bağımlı olduğunu göstermektedir.
3. Mekansal Gen İfadesi Gradyanları: Çalışma, ilişkili hücre tipleri arasında hem ayrık hem de sürekli varyasyonun çeşitli uzamsal boyutlarını ortaya koymuştur. Örneğin, MGE kökenli kortikal Sst+ ve Pvalb+ internöronları, derin katmanlardan yüzeyel katmanlara doğru kademeli transkriptomik değişiklikler gösterir. Striatumdaki D1 ve D2 MSNs (orta dikenli nöronlar) arasında ise dorsolateralden ventromediale doğru belirgin bir gradyan gözlemlenmiştir.
4. Gelişimsel Kökenlerin İzini Sürme: Araştırmacılar, yetişkin nöron tiplerini tanımlayan kapsamlı bir transkripsiyon faktörü (TF) setini belirlemişlerdir. Bu TF'lerin birçoğu gelişim sırasında da ifade edildiğinden, yetişkin hücre tiplerinin kökenlerini beş ana subpallial öncül alana (MGE, CGE, LGE, POA ve septum) kadar izlemek mümkün olmuştur.

Uygulamalar ve Gelecekteki Yönelimler

Bu gelişimsel beyin atlasları, sadece temel bilime katkı sağlamakla kalmaz, aynı zamanda nörogelişimsel bozuklukların anlaşılması ve tedavisi için de somut uygulamalar sunar.

Nörogelişimsel Bozuklukları Anlamak

Dünya genelinde çocukların ve ergenlerin %15'ini etkileyen otizm ve dikkat eksikliği hiperaktivite bozukluğu (DEHB) gibi nörogelişimsel durumlar, erken beyin gelişimindeki aksaklıklarla ilişkilidir. Columbia Üniversitesi Psikiyatri Bölümü başkanı Dr. Joshua Gordon, bu haritaların "fenomenal bir başarı" olduğunu ve "otizm, şizofreni ve beyin gelişimi sırasında ortaya çıktığını bildiğimiz diğer bozukluklar hakkında daha derin bir anlayış inşa edebileceğimiz bir iskele sağladığını" belirtmektedir. Hongkui Zeng'e göre, "gelişim sırasında kritik genlerin ne zaman ve nerede açıldığını anlayarak, bu süreçteki bozulmaların otizm veya şizofreni gibi bozukluklara nasıl yol açabileceğini ortaya çıkarmaya başlayabiliriz."

Terapötik Potansiyel ve Veri Odaklı Yaklaşımlar

Atlasların birleştirilmesi, tek bir haritadan elde edilemeyecek bilgiler sunmaktadır. Gelişimden yetişkinliğe kadar 23 insan beyni atlasından elde edilen verileri birleştiren bir "meta-atlas", nöronal alt tiplerin ortaya çıkmasını sağlayan gen ağlarını belirlemiştir.

• FEZF2-TSHZ3 Etkileşimi: Bu meta-atlas, FEZF2 adlı bir proteinin, otizmle bağlantılı TSHZ3 geniyle etkileşime girerek hücre kaderini yönlendirdiğini bulmuştur.
• Veri Odaklı Tedavi Geliştirme: Tomasz Nowakowski, bu tür sistematik yaklaşımların, nörogelişimsel durumlar için potansiyel hücre tedavileri olarak nöronal alt tiplerini yapay olarak yeniden oluşturmada araştırmacılara yardımcı olabileceğini belirtiyor. Nowakowski'nin sözleriyle: "Artık farklılaşmayı yönlendiren küçük molekülleri keşfetmeyi uman kazandaki cadılar değiliz. Bunun yerine, anlamlı bir şeyler türetmek için veri odaklı bir yaklaşım kullanıyoruz."

Önemli Alıntılar

Tomasz Nowakowski, UCSF: "Bu, serebral kortekste doğru olduğunu düşündüğümüz temel ilkelerin dramatik bir revizyonudur."

Hongkui Zeng, Allen Enstitüsü: "Bu çalışma dizisi bize farklı beyin hücresi tiplerinin zamanla nasıl ortaya çıktığı ve olgunlaştığına dair ayrıntılı bir plan sunuyor. Gelişim sırasında kritik genlerin ne zaman ve nerede açıldığını anlayarak, bu süreçteki bozulmaların otizm veya şizofreni gibi bozukluklara nasıl yol açabileceğini ortaya çıkarmaya başlayabiliriz. Bu, daha iyi teşhislerin ve hedefe yönelik tedavilerin kapısını açan temel bir bilgidir."

Alex Pollen, UCSF: "Evrim, yeni hücre tipleri yaratarak değil, eski nöronlara yeni hünerler öğreterek hareket eder."

Tomasz Nowakowski, UCSF: "Artık farklılaşmayı yönlendiren küçük molekülleri keşfetmeyi uman kazandaki cadılar değiliz. Bunun yerine, anlamlı bir şeyler türetmek için veri odaklı bir yaklaşım kullanıyoruz."

Joshua Gordon, Columbia Üniversitesi: "Bu haritalar, olağanüstü bir başarıdır ve sağlıklı ve hastalıklı durumlarda gelişen beyni yöneten mekanizmaları anlamaya çalışırken acilen ihtiyaç duyulan çok önemli referanslardır."

https://alleninstitute.org/news/scientists-complete-first-drafts-of-developing-mammalian-brain-cell-atlases/