Kaşıntı: Merkezi Sinir Sistemi Devreleri ve Mekanizmaları

Kaşıntı: Merkezi Sinir Sistemi Devreleri ve Mekanizmaları

Kaşıntı (pruritus), cildimizi tehdit eden potansiyel zararlı uyaranlara (böcekler, bitkiler, kimyasallar) karşı evrimsel bir savunma mekanizmasıdır. Tıpkı ağrı gibi koruyucu bir his olsa da, kronikleştiğinde yaşam kalitesini ciddi biçimde bozar ve depresyon, uyku bozukluğu gibi sekonder sorunlara yol açar. Son 15 yıldaki çalışmalar, kaşıntının yalnızca “hafif bir ağrı” olmadığını, kendine özgü nöronal yolları ve merkezi devreleri olduğunu net bir şekilde ortaya koymuştur.

2025 yılında Nature Reviews Neuroscience’te yayımlanan “Central neural circuits underlying itch sensation” başlıklı derleme makale (Chen & Sun, 2025), bu alandaki en güncel bilgileri sentezleyerek kaşıntı sinyalinin omurilikten beyne kadar olan yolculuğunu detaylıca açıklamaktadır. Aşağıda bu makalenin ana noktalarını Türkçe olarak ayrıntılı bir şekilde özetliyorum.

1. Periferden Başlayan Yolculuk

• Mekanik (tüy dokunuşu gibi) ve kimyasal (histamin, klorokin, BAM8-22 gibi) pruritogenler farklı reseptör ve nöron popülasyonlarını aktive eder.
• Histamin bağımlı kaşıntı başta MrgprA3⁺ nöronlar, histamin bağımsız (kuru cilt, atopik dermatit gibi) kaşıntı ise MrgprD⁺ ve NPPB⁺ nöronlar üzerinden iletilir.
• Bu primer duyusal nöronlar, spinal kordun dorsal hornuna (özellikle lamina I–II) projekte olur.

2. Spinal Kord: İlk İşleme ve “Gating” İstasyonu

Spinal kord, kaşıntı sinyalinin yoğun şekilde modüle edildiği kritik bölgedir.

• Gastrin-releasing peptide (GRP) ve GRP reseptörü (GRPR): Uzun yıllar “kaşıntının spinal nörotransmitteri” olarak kabul edildi. GRPR⁺ nöronların ablasyonu kaşıntıyı neredeyse tamamen ortadan kaldırıyordu. Ancak son çalışmalar (2023–2025) GRPR⁺ nöronların aynı zamanda mekanik ağrıya da katkı verdiğini ve kaşıntı-spesifik olmadığını gösterdi.
• Glutamaterjik inter nöronlar: Güncel görüşe göre kaşıntı sinyali, farklı eksitatör inter nöron zincirleri (Npff, Nppb, Ucn3, Nmb, Tac1, Vglut2⁺ alt gruplar) üzerinden iletilir. Bu zincirler paralel çalışır; birinin kaybı diğerleri tarafından telafi edilebilir.
• İnhibitör gating mekanizmaları:
  • Bhlhb5⁺ (B5-I) inter nöronlar kaybı hem kaşıntı hem de dokunma hissini aşırı artırır.
  • Dynorphin⁺ inter nöronlar kaşıntıyı baskılar.
  • NKB (neurokinin B) – NK3R sistemi kronik kaşıntıda tonik inhibisyonu kaldırarak kaşıntıyı şiddetlendirir.

3. Spinal Projeksiyon Nöronları ile Beyne İletim

Omurilikten beyne kaşıntı bilgisi üç ana yol ile taşınır:

1. Spinotalamik yol → talamus (posterior triangular nucleus – PoT, ventromedial nucleus – VM) → somatosensoriyel korteks (S1, S2) ve insula. Burası daha çok kaşıntının yeri, yoğunluğu gibi “duyusal-diskriminatif” bileşeni taşır.
2. Spinoparabrachial yol → parabrachial nucleus (PBN) → amygdala (CeA, BLA) → duygusal/motivasyonel bileşen (“kaşıntı ne kadar rahatsız edici?”).
3. Spinohypothalamic ve diğer yollar → homeostaz ve uyanıklık düzenlenmesi.

PBN ve talamusun ikisi de vazgeçilmezdir; birinin hasarı kaşıntı hissini ciddi şekilde azaltır.

4. Beyindeki Kaşıntı Devreleri

Beyinde kaşıntı artık sadece “hisseden” değil, aynı zamanda “rahatsız edici” ve “kaşınmayı motive eden” bir duygu haline gelir.

• Parabrachial nucleus (PBN):
  • CGRP⁺ nöronlar (Calcrl⁺) kaşıntı sinyalini alır.
  • PBN → CeA (central amygdala) → duygusal aversiyon.
  • PBN → lateral hypothalamus → uyanıklık ve stres cevabı.
• Amygdala:
  • CeA’daki Tac1⁺ ve Sst⁺ nöronlar kaşıntıya bağlı anksiyeteyi düzenler.
  • BLA (basolateral amygdala) öğrenilmiş kaşıntı davranışlarında rol oynar.
• Prefrontal korteks, accumbens, periaqueductal gray (PAG): Kaşıntı sonrası rahatlama (scratching reward) ve kaşıma davranışının kontrolü burada düzenlenir. Kronik kaşıntıda bu devrelerde plastisite gelişir; kaşıma “ödüllendirici” hale gelir.

5. Descending (İnen) Modülasyon ve Neuromodülasyon

Kaşıntı spinal düzeyde yoğun şekilde modüle edilir:

• Serotonin (5-HT): Raphé magnus’tan inen 5-HT yolları GRP sinyalini kolaylaştırır. SSRI’ların kaşıntı yapıcı yan etkisi buradan gelir.
• Noradrenalin: Locus coeruleus’tan inen noradrenerjik yollar kaşıntıyı baskılar (mirtazapin, duloksetin gibi ilaçlar bu yolla çalışır).
• Dopamin: Hem kolaylaştırıcı hem baskılayıcı etkisi vardır; Parkinson’da kaşıntı artışı dopamin eksikliğiyle ilişkilendirilir.
• Opioidler: μ-opioid reseptör antagonizması (nalokson, nalfurafin) kaşıntıyı azaltır; κ-opioid agonistleri (difelikefalin) çok etkili yeni ilaçlardır.

6. Klinik Yansımalar ve Gelecek

• Atopik dermatit, üremik kaşıntı, kolestatik kaşıntı gibi farklı kronik kaşıntı türleri farklı spinal ve supraspinal devreleri tercih eder.
• Yeni tedavi hedefleri: NK1R antagonistleri (serlopitant, tradipitant), IL-31 antikoru (nemolizumab), κ-opioid agonistleri, MRGPRX2/X4 antagonistleri, JAK inhibitörleri.
• Henüz merkezi sinir sistemine yönelik doğrudan bir ilaç yoktur; ancak PBN, CeA veya descending yolları hedefleyen optogenetik/chemogenetik çalışmalar umut vericidir.

Sonuç

Kaşıntı, periferden beyne uzanan karmaşık, paralel ve yüksek oranda modüle edilebilen bir nöral ağ üzerinden işlenir. Artık biliyoruz ki kaşıntı “ağrının zayıf hali” değildir; kendine özgü moleküler işaretleri, spinal inter nöron zincirleri ve beyin devreleri vardır. Bu bilgi birikimi, önümüzdeki 5–10 yıl içinde kronik kaşıntının gerçekten etkili tedavilerinin geliştirilmesini sağlayacaktır.

Referans: Chen, X.J., Sun, Y.G. Central neural circuits underlying itch sensation. Nat Rev Neurosci (2025). https://doi.org/10.1038/s41583-025-00981-8