Epstein-Barr Virüsü, Otoimmün B Hücrelerini Antijen Sunan Hücrelere Dönüştürerek Sistemik Lupus Eritematozus’un (SLE) Tetikleyicisi Olabilir

Epstein-Barr Virüsü, Otoimmün B Hücrelerini Antijen Sunan Hücrelere Dönüştürerek Sistemik Lupus Eritematozus’un (SLE) Tetikleyicisi Olabilir

Systemik Lupus Eritematozus (SLE), vücudun kendi dokularına karşı antinükleer antikorlar (ANA) ürettiği, deri, eklem, böbrek, kalp ve beyin gibi çok sayıda organı tutabilen kronik bir otoimmün hastalıktır. Hastalığın kesin nedeni hâlâ tam olarak bilinmemekle birlikte, genetik yatkınlık, çevresel faktörler ve enfeksiyonların bir arada rol oynadığı düşünülmektedir. Uzun yıllardır Epstein-Barr virüsü (EBV) ile SLE arasında güçlü bir epidemiyolojik ilişki olduğu biliniyor; SLE hastalarında EBV seropozitivitesi neredeyse %100’e yakınken, sağlıklı popülasyonda bu oran %90 civarındadır. Ayrıca SLE hastalarında EBV viral yükü belirgin olarak daha yüksektir. Ancak bu ilişkinin mekanistik temeli, yani “EBV tam olarak nasıl SLE’yi tetikliyor?” sorusu cevapsız kalmıştı.

Nature dergisinde 2024 sonunda yayımlanan Younis ve arkadaşlarının (William H. Robinson laboratuvarı) çalışması, bu soruya şimdiye kadarki en net ve mekanistik cevabı veriyor: EBV, özellikle antinükleer antijenlere (otoantijenlere) karşı zaten reaktif olan B hücrelerini enfekte ediyor ve bu hücreleri güçlü antijen sunan hücrelere (APC) dönüştürerek otoimmün yanıtı başlatıyor ve sürdürüyor.

Çalışmada Kullanılan Yenilikçi Yöntem

EBV’nin latent enfeksiyon döneminde çok az genini ifade etmesi nedeniyle, enfekte hücreleri tespit etmek klasik yöntemlerle çok zordur. Araştırmacılar, EBV’ye özgü bir single-cell RNA-seq (scRNA-seq) platformu geliştirerek, EBV RNA’sı taşıyan B hücrelerini güvenilir bir şekilde ayırt etmeyi başardılar. Bu yöntemle SLE hastalarından alınan periferik kanda, EBV pozitif (+ ) B hücrelerinin oranının sağlıklı kontrollerden çok daha yüksek olduğunu gösterdiler.

EBV+ B Hücrelerinin Fenotipi ve Transkripsiyonel Özellikleri

SLE’de EBV+ B hücreleri ağırlıklı olarak:

• CD27+ CD21low hafıza B hücreleri,
• “Double-negative 2” (DN2) B hücrelerine benzer özellikler gösteren,
• T-bet (TBX21) ve ZEB2 gibi transkripsiyon faktörlerini yüksek oranda ifade eden hücreler olarak bulundu.

Bu hücreler aynı zamanda antijen sunumuyla ilişkili genleri (MHC sınıf II, CD80, CD86, ICOSL vb.) aşırı derecede up-regüle etmiş durumdaydı. Yani normalde antikor üreten B hücreleri, adeta profesyonel antijen sunan hücreler (dendritik hücreler gibi) haline gelmişti.

EBNA2: Anahtar Virüs Proteini

EBV’nin latent enfeksiyonunda en önemli transkripsiyon düzenleyicilerinden biri olan EBNA2 proteininin, doğrudan insan genomundaki kritik bölgelere bağlandığı gösterildi. ChIP-seq, ATAC-seq ve RNA Pol II occupancy analizlerinin entegrasyonu ile:

• EBNA2’nin CD27, ZEB2, TBX21 (T-bet) ve antijen sunumu genlerinin promoter ve enhancer bölgelerine bağlandığı,
• Bu bağlanmanın kromatin erişilebilirliğini artırarak gen ekspresyonunu yükselttiği kanıtlandı.

Yani EBNA2, virüsün B hücresini “ele geçirme” anahtarıdır.

EBV+ B Hücreleri Gerçekten Otoantijenlere mi Bağlanıyor?

Araştırmacılar, SLE hastalarından EBV+ B hücrelerinden rekombinant monoklonal antikorlar klonladılar ve test ettiler. Bu antikorlar:

• Smith (Sm),
• Ribonükleoprotein (RNP),
• dsDNA,
• Histonlar gibi klasik SLE otoantijenlerine güçlü bir şekilde bağlanıyordu.

Aynı işlem sağlıklı bireylerin EBV+ B hücrelerinden yapılan antikorlarda ise otoantijene bağlanma gözlenmedi. Bu bulgu, EBV’nin rastgele B hücrelerini değil, zaten otoantijenlere reaktif (autoreaktif) B hücrelerini tercihli olarak enfekte ettiğini ve onları aktive ettiğini gösteriyor.

EBV+ B Hücreleri Otoimmün Döngüyü Nasıl Başlatıyor?

En çarpıcı kısım deneysel fonksiyonel verilerdi:

• SLE EBV+ B hücreleri, otoantijenleri (nükleer antijenler) işleyip yüzeylerinde sunabiliyor.
• Bu hücreler, “T peripheral helper” (Tph) hücrelerini çok güçlü bir şekilde aktive ediyor.
• Aktive olan Tph hücreleri de hem EBV+ hem de EBV− antinükleer B hücrelerini (özellikle DN2 B hücreleri ve plazmablastlar) aktive ediyor.

Sonuç: EBV sadece kendi enfekte ettiği B hücrelerini değil, enfekte olmamış otoimmün B hücrelerini de dolaylı olarak aktive edebiliyor. Bu, hastalığın sistemik hale gelmesini ve sürekli otoantikor üretimini açıklıyor.

Özetle Mekanizma

1. Genetik olarak yatkın bireyde EBV enfeksiyonu gerçekleşir.
2. EBV, zaten nükleer antijenlere karşı düşük afiniteli (autoreaktif) B hücrelerini enfekte eder.
3. EBNA2 aracılığıyla bu B hücrelerini:
   • T-bet+ ZEB2+ “atipik hafıza” fenotipine,
   • Güçlü antijen sunan hücrelere dönüştürür.
4. Bu reprogramlanmış B hücreleri otoantijenleri sunarak Tph hücrelerini aktive eder.
5. Tph hücreleri hem EBV+ hem EBV− otoimmün B hücrelerini stimüle eder → plazmablast farklılaşması → yüksek titrede patojenik ANA üretimi → SLE alevlenmesi.

Klinik ve Tedavi Açısından Anlamı

Bu çalışma, EBV’nin SLE’de sadece bir “epifenomen” (yan bulgu) değil, doğrudan hastalık sürücüsü (driver) olduğunu mekanistik olarak kanıtlayan ilk çalışma niteliğindedir. Bu bulgular:

• EBV’ye yönelik antiviral tedavilerin (örneğin EBNA1 veya EBNA2 inhibitörleri),
• EBV-spesifik sitotoksik T hücre tedavilerinin,
• B hücresi deplesyonunun ötesinde EBV+ B hücrelerini hedefleyen stratejilerin (CAR-T, bispecific antikorlar vb.) SLE’de potansiyel olarak etkili olabileceğini düşündürmektedir.

Ayrıca multipl skleroz (MS) gibi diğer EBV ilişkili otoimmün hastalıklarda da benzer mekanizmaların işleyip işlemediği merak uyandırmaktadır (son iki yılda MS’de de EBV’nin çok güçlü bir risk faktörü olduğu gösterilmişti).

Sonuç olarak, Younis ve arkadaşlarının bu çalışması, uzun süredir devam eden “EBV–SLE ilişkisi” tartışmasına nokta koyan, mekanizmayı moleküler ve hücresel düzeyde açıklayan tarihi bir makale olarak otoimmünite literatüründeki yerini almıştır. EBV artık SLE için sadece bir “risk faktörü” değil, doğrudan “patogenik sürücü” olarak kabul edilmelidir.