Beyin Sıvı Akışındaki Bozukluklar: Glioblastomanın Prognozunda Yeni Bir Biyobelirteç

Beyin Sıvı Akışındaki Bozukluklar: IDH Vahşi Tip Glioblastomanın Prognozunda Yeni Bir Biyobelirteç

Giriş: Glioblastomanın Karanlık Yüzü ve Beyin Temizliği

Glioblastom, beyin tümörleri arasında en agresif olanıdır. Dünya Sağlık Örgütü sınıflamasına göre IDH (izositrat dehidrogenaz) vahşi tip glioblastom, grade 4 glioma olarak tanımlanır ve hastaların medyan sağkalım süresi standart tedavilere rağmen (cerrahi rezeksiyon, radyoterapi ve temozolomid kemoterapi) yalnızca 11-15 ay kadardır. Beş yıllık sağkalım oranı ise %5’in altındadır. Bu kötü prognoz, tümörün hızlı yayılımı, kan-beyin bariyeri ihlali ve immün kaçış mekanizmalarından kaynaklanır. Ancak son yıllarda, tümörün ötesinde bir patofizyolojiye odaklanan araştırmalar, glioblastomanın sadece hücre çoğalması değil, aynı zamanda beyin ortamının bütünsel bozulmasını içerdiğini ortaya koymuştur.

Bu bozulmanın merkezinde “glifmatik sistem” yer alır. Glifmatik sistem, beyindeki damar çevresi yollar aracılığıyla beyin-omurilik sıvısı ile hücreler arası sıvı arasındaki alışverişi yöneten bir ağdır. Bu sistem, beyin atıklarının (proteinler, metabolitler ve toksinler) temizlenmesini sağlar ve astrosit uçlarındaki aquaporin-4 su kanallarıyla çalışır. Yaşlanma, travma veya enflamasyon gibi faktörlerle bozulan glifmatik fonksiyon, Alzheimer, inme ve travmatik beyin hasarı gibi hastalıklarda rol oynar. Glioblastomda ise tümör kaynaklı ödem, kafa içi basınç artışı ve uzaktan yayılan enflamasyon, bu sistemi hem tümör tarafında hem de karşı hemisferde bozar. Sonuç: Atık birikimi, enflamasyon artışı ve bağışıklık denetiminin zayıflaması, tümörün ilerlemesini hızlandırır.

Juntendo Üniversitesi’nden Dr. Akifumi Hagiwara liderliğindeki ekip, 11 Ekim 2025’te Neuro-Oncology dergisinde yayımladıkları çalışmada bu dinamikleri non-invaziv MRI teknikleriyle inceledi. Çalışma, tümörden uzak (kontralateral) hemisferdeki sıvı dolaşım bozukluklarının, tümör hacminden bağımsız olarak hastaların ne kadar yaşayacağını öngördüğünü kanıtladı. Bu, glioblastomayı “yerel bir hastalık” olmaktan çıkarıp “tüm beyin hastalığı” olarak yeniden tanımlıyor.

Kullanılan Yöntemler: Glifmatik Sistemi Ölçmek

Çalışma iki büyük açık erişimli veri setini birleştirdi: UPENN-GBM (277 hasta) ve UCSF-PDGM (269 hasta), toplam 546 IDH vahşi tip glioblastom hastası. Preoperatif MRI’ları ve sağkalım verileri mevcut olan hastalar dahil edildi; çift taraflı tümör veya belirgin midline kayması olanlar çıkarıldı.

İki ana MRI tekniği kullanıldı:

1. DTI-ALPS (Diffusion Tensor Imaging – Along the Perivascular Space): Damar çevresi su hareketini ölçer. Beyaz maddede belirli bölgelerde (kortikospinal trakt ve yanındaki asosiasyon lifleri) yerleştirilen küçük kürelerle hesaplanır. ALPS indeksi ne kadar düşükse, glifmatik akış o kadar bozuktur.

2. Free Water (FW) görüntüleme: Beyaz maddedeki “serbest su” oranını hesaplar. Yüksek FW, sıvı birikimi ve enflamasyon anlamına gelir.

Veriler özel yazılımlarla (MRtrix3, FSL, ANTs) işlendi, iki merkez arasındaki teknik farklılıklar ComBat yöntemiyle düzeltildi.

Önemli Bulgular

• Tümör içeren bölgelerde ALPS indeksi çok düşük bulundu (beklendiği gibi).
• Karşı hemisferde (kontralateral) normal görünen beyaz maddede:
  • ALPS indeksi düşük olan hastalar daha kısa yaşadı (medyan sağkalım 12.7 ay vs 17.5 ay).
  • Free Water yüksek olan hastalar da daha kısa yaşadı.
• Bu iki parametre, hastaları yaş, cinsiyet ve tümör hacmi düzeltildikten sonra bile bağımsız olarak yüksek ve düşük risk grubuna ayırdı.
• UPENN veri setinde bulunan en iyi eşik değerleri (ALPS < belirli değer ve FW > belirli değer) UCSF veri setinde de başarıyla doğrulandı.
• En kötü prognoz: Hem düşük ALPS hem yüksek FW olan grupta görüldü.

Bu Ne Anlama Geliyor?

Glioblastom sadece bulunduğu bölgeyi değil, tüm beyindeki sıvı temizlik sistemini bozuyor. Karşı hemisferdeki bozulma bile hastanın ömrünü kısaltıyor. Bu, şu mekanizmaları düşündürüyor:

• Tümörden salgılanan enflamatuvar maddeler uzak bölgelere ulaşıp astrositlerin su kanallarını bozuyor.
• Beyin atıkları temizlenemiyor, toksik birikim oluyor.
• Bağışıklık hücrelerinin tümör bölgesine ulaşması ve atıkların boyuna lenf nodlarına drenajı engelleniyor.

Klinik Hayata Yansımaları

Bu çalışma, rutin klinik MRI’lara kolayca eklenebilecek iki yeni biyobelirteç sunuyor:

• ALPS indeksi düşük + Free Water yüksek → yüksek riskli hasta → daha agresif veya immün sistemi güçlendiren tedaviler düşünülebilir.
• Bu işaretler, yeni glifmatik sistemi iyileştirmeye yönelik tedavilerin (örneğin uyku düzenlemesi, AQP4 modülatörleri, anti-enflamatuvar ajanlar) etkinliğini izlemek için de kullanılabilir.

Sonuç

Glioblastom tedavisinde yıllardır “tümörü ne kadar temizlersem o kadar iyi” yaklaşımı hakimdi. Bu çalışma gösteriyor ki, tümörden çok uzakta, görünüşte normal olan beyin bölgelerindeki sıvı dolaşım bozukluğu bile hastanın kaderini belirleyebiliyor. Glifmatik sistem görüntülemesi, glioblastom hastalarını daha doğru risk gruplarına ayırarak kişiselleştirilmiş tedavinin kapısını aralıyor. Beyin, sadece hücrelerden ibaret değil; aynı zamanda sürekli temizlenmesi gereken akıcı bir ekosistemdir.

Kaynak:
Hagiwara A et al. Contralateral neurofluid dynamics predict survival in IDH wild-type glioblastoma: A DTI-ALPS and free water imaging study. Neuro-Oncology, 2025 Oct 11 (Advance Access). DOI: 10.1093/neuonc/noaf242