Protein Birikiminin Arkasındaki Mekanizma Keşfedildi

Protein Birikiminin Arkasındaki Mekanizma Keşfedildi

Bilim insanları, yaşa bağlı bazı nörodejeneratif hastalıklara yol açan protein birikimini düzenleyen bir yolak keşfetti.

Ortak nokta: Anormal protein birikimi

ALS, Huntington ve Alzheimer gibi birçok nörodejeneratif hastalık, farklı proteinlerin rol oynadığı ama ortak olarak anormal protein birikimi ile ilişkilidir. Yaşlanmayla birlikte hücrelerde protein dengesinin (proteostaz) bozulması, bu birikimlerin temel nedenlerinden biridir.

C. elegans solucanında keşif

Köln Üniversitesi’nde yapılan çalışmada, yaşlanma araştırmalarında sık kullanılan C. elegans solucanı üzerinde deneyler yapıldı. Araştırmacılar, EPS-8 ve RAC adlı iki proteini içeren bir sinyal yoluna odaklandı. Daha önce bilindiği üzere, solucan yaşlandıkça EPS-8 birikir ve RAC sinyalini aşırı aktive eder. Bu da ömrü kısaltır.

Araştırmacılar şu soruya odaklandı: Bu yol aynı zamanda hastalıkla ilişkili protein birikimini de tetikliyor mu?

Genetik olarak insanlarda hastalık yapan proteinleri (Huntington’daki polyQ, ALS’deki FUS ve TDP-43) üretecek şekilde düzenlenen solucanlarda, eps-8 ve rac genleri baskılandığında, bu zararlı proteinlerin kümelenmesi belirgin şekilde azaldı. Üstelik protein miktarı düşmeden, yalnızca kümelenme engellenmişti. Bunun sonucunda solucanların sinir hücreleri korunmuş, davranış testlerinde daha iyi performans göstermişti.

Mekanizma nasıl işliyor?

• EPS-8 fazlalığı olan mutant solucanlarda protein birikimi hızlandı ve sinir sistemi daha erken bozuldu. Bu da EPS-8 birikiminin doğrudan hastalıkla ilişkili olduğunu gösterdi.
• EPS-8/RAC yolunun en az iki alt mekanizma üzerinden etkili olduğu bulundu:
  1. Aşırı aktin polimerizasyonu → Hücrenin iskeleti bozuluyor, bu da proteinlerin kümelenmesine “çekirdek” zemin hazırlıyor.
  2. JNK proteininin aşırı aktivasyonu → Yaşlanma sırasında stres yanıtı sürekli artıyor, bu da proteostazı bozarak birikimi kolaylaştırıyor.

Neden yaşla birlikte EPS-8 artıyor?

Araştırmacılar, bunun nedeni olarak USP-4 adlı bir enzimi buldu. Normalde hücrede proteinler “ubiquitin” etiketi ile yok edilmeye yönlendirilir. USP-4 bu etiketi çıkararak proteinleri parçalanmaktan kurtarır. Yaşlanan solucanlarda usp-4 seviyesi artıyor, bu da EPS-8’in yıkımını engelleyip birikmesine yol açıyor. İlginç bir şekilde, usp-4 baskılandığında solucanların ömrü uzadı ve protein birikimi azaldı.

İnsan hücrelerinde de doğrulandı

Aynı deneyler insan hücrelerinde, hatta ALS hastasından türetilmiş motor nöronlarda tekrarlandı. Sonuç benzerdi: EPS-8 veya USP-4 baskılandığında, zararlı protein birikimi azaldı, hücre ölümü (apoptoz ve nekroptoz) önlendi.

Çalışmanın ilk yazarı Dr. Seda Koyuncu, şunları söyledi:

“Yaşlanmanın ALS ve Huntington gibi hastalıklara nasıl katkıda bulunduğunu aydınlatabilecek bir moleküler mekanizma keşfetmekten mutluluk duyuyoruz. Uzun süredir yaşın bu hastalıkların en büyük risk faktörü olduğu biliniyor, fakat bu bağın nasıl kurulduğu belirsizdi. Bu çalışma bu boşluğu kısmen doldurabilir.”