QuantiFERON-TB Gold Plus (QFT-Plus) Testi: İmmünodiyagnostik Mekanizmalar, Preanalitik Standartlar ve Klinik Uygulama Rehberi

Mycobacterium tuberculosis enfeksiyonunun zamanında ve doğru biçimde tespiti, küresel tüberküloz (TB) kontrolü ve eliminasyonu stratejilerinin en kritik bileşenlerinden birini oluşturmaktadır. Tüberküloz basili ile enfekte olan bireylerin büyük bir kısmı bakteriyi hücresel bağışıklık yanıtı ile kontrol altında tutarak asemptomatik Latent Tüberküloz Enfeksiyonu (LTBE) evresinde kalırken, bağışıklık sisteminin zayıfladığı durumlarda reaktivasyon göstererek aktif tüberküloz hastalığına ilerleme riski taşımaktadır. Geleneksel olarak kullanılan Tüberkülin Deri Testi'nin (TDT/PPD) metodolojik sınırlılıkları, uygulayıcıya bağımlı okuma farklılıkları ve aşılama çapraz reaksiyonları, daha yüksek özgüllük ve duyarlılığa sahip in vitro immünodiyagnostik testlerin geliştirilmesini zorunlu kılmıştır. Bu bağlamda dördüncü kuşak İnterferon Gama Salınım Testi (IGRA) olan QuantiFERON-TB Gold Plus (QFT-Plus), hücresel bağışıklık yanıtını nicel olarak ölçerek tüberküloz enfeksiyonu tanısında altın standart yaklaşımlardan biri haline gelmiştir.

Giriş ve İmmünolojik Çalışma Mekanizması

QuantiFERON-TB Gold Plus testi, tam kan örneğindeki T-lenfositlerinin Mycobacterium tuberculosis kompleksine özgü peptid antijenleri ile in vitro ortamda karşılaşması sonucu salgıladığı İnterferon Gama (IFN-γ) sitokin miktarının nicel olarak ölçülmesi esasına dayanır. Testin temel biyolojik mekanizması, daha önce tüberküloz basili ile temas ederek duyarlılaşmış hafıza T-hücrelerinin, spesifik antijenlerle yeniden uyarıldıklarında hızlı ve yüksek miktarda IFN-γ salgılaması prensibini kullanır.

Testte kullanılan spesifik antijenler, M. tuberculosis genomunun RD1 (Region of Difference 1) bölgesinde kodlanan ESAT-6 (Early Secretory Antigenic Target 6) ve CFP-10 (Culture Filtrate Protein 10) proteinlerini simüle eden sentetik peptid kokteylleridir. Bu proteinler, tüm Bacillus Calmette-Guérin (BCG) aşı suşlarında ve M. kansasii, M. szulgai, M. marinum dışındaki tüberküloz dışı mikobakterilerin (NTM) neredeyse tamamında genetik olarak eksiktir. Bu moleküler ayrışma, QFT-Plus testine BCG aşılı veya NTM ile maruz kalmış bireylerde yalancı pozitiflik oluşturmama ve yüksek özgüllük sunma üstünlüğü kazandırmaktadır.

QFT-Plus teknolojisini önceki jenerasyon IGRA testlerinden ayıran en temel yenilik, bağışıklık yanıtını hem CD4+ T-yardımcı lenfositleri hem de CD8+ sitotoksik T-lenfositleri düzeyinde eşzamanlı ve ayrı ayrı değerlendirebilmesidir. Test kiti içerisinde bu amaçla tasarlanmış iki ayrı TB antijen tüpü yer almaktadır. TB1 antijen tüpü, yalnızca MHC Sınıf II molekülleri aracılığıyla CD4+ T-yardımcı lenfositlerini uyaracak uzun peptid dizilimlerini barındırır. TB2 antijen tüpü ise CD4+ T-hücrelerini uyaran uzun peptidlerin yanı sıra, MHC Sınıf I moleküllerine doğrudan sunularak CD8+ T-lenfositlerini stimüle eden kısa peptid dizilimlerini içerir.

CD8+ T-hücre yanıtının test kurgusuna dahil edilmesi, hücresel immünoloji ve klinik tanı açısından belirleyici ikincil ve üçüncül öngörüler sağlamaktadır. Literatür bulguları, tüberküloza özgü CD8+ T-hücre reaktivitesinin aktif tüberküloz hastalığı olan bireylerde latent enfeksiyona kıyasla daha belirgin olduğunu, yakın zamandaki tüberküloz maruziyeti ile doğrudan korelasyon gösterdiğini ve HIV ile enfekte bireyler veya küçük çocuklar gibi CD4+ T-hücre sayısı baskılanmış hasta gruplarında dahi saptanabilir seviyelerde korunduğunu doğrulamaktadır. Böylece TB2 tüpü vasıtasıyla sağlanan dual stimülasyon, hücresel bağışıklığı zayıflamış olgularda testin tanısal duyarlılığının korunmasına katkıda bulunur. QFT-Plus testinin genel klinik duyarlılığı %94,09, özgüllüğü ise %97,27 olarak tespit edilmiştir.

Preanalitik ve Analitik Metodoloji

QFT-Plus testi canlı hücresel immün yanıtlara dayalı bir in vitro tanı aracı olduğundan, preanalitik süreçteki teknik sapmalara karşı aşırı hassasiyet göstermektedir. Kan örneğinin alımından başlanarak inkübasyon süresine, ısı kontrolüne ve santrifüj parametrelerine kadar tüm adımların standart protokollere tam uyumla yürütülmesi gerekmektedir.

Örnek toplanması aşamasında iki temel kan alım prosedürü uygulanabilmektedir. Doğrudan tüpe kan alım yönteminde, 1'er mL tam kan venöz yoldan kit bünyesindeki 4 özel QFT-Plus tüpüne doğrudan çekilir. Alternatif yöntem olarak, en az 5 mL kan lityum-heparin veya sodyum-heparin içeren tek bir tüpe alınarak oda sıcaklığında veya buzdolabında 53 saate kadar saklanabilir ve ardından laboratuvarda 4 özel QFT-Plus tüpüne aktarılabilir.

Tüp Türü	Kapak / Halka Rengi	İletilen Antijen ve İçerik	İmmünolojik Hedef ve Klinik İşlev
Nil (Negatif Kontrol)	Gri Kapak / Beyaz Halka	Antijensiz (İç yüzey kaplamasız)	Arka plan IFN-γ seviyesini, non-spesifik immün reaktiviteyi ve heterofil antikor etkilerini ölçer.
TB1 Antijen	Yeşil Kapak / Beyaz Halka	ESAT-6 ve CFP-10 Uzun Peptidleri	MHC Sınıf II aracılı CD4+ T-hücre bağışıklık yanıtını seçici olarak uyarır.
TB2 Antijen	Sarı Kapak / Beyaz Halka	ESAT-6 ve CFP-10 Uzun ve Kısa Peptidleri	MHC Sınıf I ve II aracılı CD4+ ve CD8+ T-hücre yanıtlarını eşzamanlı uyarır.
Mitogen (Pozitif Kontrol)	Mor Kapak / Beyaz Halka	Fitohemaglutinin benzeri Mitojen	Bireyin T-lenfositlerinin IFN-γ üretebilme potansiyelini ve hücre canlılığını doğrular.

Vakum tüplerine kan alımı tamamlandıktan hemen sonra, tüp duvarlarında kurutulmuş halde bulunan antijenlerin kan hücreleriyle tam temasını sağlamak amacıyla tüm tüpler 10 kez nazikçe alt-üst edilerek çalkalanmalıdır. Çalkalama adımının atlanması antijenlerin çözünmesini engelleyerek hücresel stimülasyonu yetersiz kılabilir ve yanlış negatif sonuçlara zemin hazırlayabilir. Tüpler kan alımını takiben en geç 16 saat içerisinde 37^\circ\text{C} \pm 1^\circ\text{C} sıcaklıktaki inkübatöre dik konumda yerleştirilmeli ve 16–24 saat süreyle inkübe edilmelidir. İnkübasyonun geciktirilmesi tam kandaki lenfosit canlılığını düşürerek belirsiz (indeterminate) sonuç alma olasılığını belirgin biçimde artırmaktadır. İnkübasyon periyodu bittikten sonra tüpler santrifüj edilmeden önce 4^\circ\text{C} ile 27^\circ\text{C} arasında 72 saate (3 gün) kadar saklanabilir. Tüpler 2000 - 3000\text{ g} kuvvetinde 15 dakika santrifüj edildikten sonra ayrışan plazma fazında Enzime Bağlı İmmünosorbent Testi (ELISA) veya Kemilüminesans İmmünometrik Test (CLIA) yöntemleriyle IFN-γ konsantrasyonu (\text{IU/mL}) nicel olarak analiz edilir.

Test Sonuçlarının Değerlendirilmesi ve Tanısal Eşik Değerleri

QuantiFERON-TB Gold Plus testinde nicel verilerin değerlendirilmesi, negatif kontrol tüpündeki (Nil) bazal IFN-γ seviyesinin, uyarılmış antijen tüplerinden (TB1 ve TB2) ve pozitif kontrol tüpünden (Mitogen) çıkarılması matematiksel algoritmasına dayanır. Elde edilen net IFN-γ derişimleri, üretici firma ve uluslararası rehberler tarafından belirlenen kesim noktalarına göre nitel sonuçlara (pozitif, negatif veya belirsiz) dönüştürülür.

QFT-Plus Nitel Sonucu	Nil (IU/mL)	TB1 minus Nil (IU/mL)	TB2 minus Nil (IU/mL)	Mitogen minus Nil (IU/mL)	Klinik İntürpretasyon
Pozitif	\le 8.0	\ge 0.35 ve \ge \text{Nil'in } \%25'\text{i}	Herhangi bir değer	Herhangi bir değer	M. tuberculosis enfeksiyonu olasılığı yüksek.
Pozitif	\le 8.0	Herhangi bir değer	\ge 0.35 ve \ge \text{Nil'in } \%25'\text{i}	Herhangi bir değer	M. tuberculosis enfeksiyonu olasılığı yüksek.
Negatif	\le 8.0	< 0.35 veya (\ge 0.35 ama <\text{Nil'in } \%25'\text{i})	< 0.35 veya (\ge 0.35 ama <\text{Nil'in } \%25'\text{i})	\ge 0.50	M. tuberculosis enfeksiyonu olasılığı düşük.
Belirsiz (Indeterminate)	\le 8.0	< 0.35 veya (\ge 0.35 ama <\text{Nil'in } \%25'\text{i})	< 0.35 veya (\ge 0.35 ama <\text{Nil'in } \%25'\text{i})	< 0.50	T-hücre yanıtı yetersiz; enfeksiyon varlığı değerlendirilemez.
Belirsiz (Indeterminate)	> 8.0	Herhangi bir değer	Herhangi bir değer	Herhangi bir değer	Arka plan IFN-γ seviyesi aşırı yüksek; test geçersizdir.

Belirsiz (indeterminate) sonuçlar temelde iki ayrı immünolojik ve teknik bozulmadan kaynaklanmaktadır. Birinci mekanizmada, Nil tüpü kabul edilebilir sınırlar içerisindeyken Mitogen tüpündeki IFN-γ artışının 0.50\text{ IU/mL} eşiğinin altında kalması söz konusudur. Bu durum, hastanın T-lenfositlerinin spesifik olmayan güçlü bir uyarana dahi yanıt veremediğini, yani hücresel anerji tablosunu gösterir. İleri evre HIV enfeksiyonu, düşük CD4 T-hücre sayıları, sistemik kortikosteroid veya anti-TNF ilaç kullanımı, aktif kemoterapi rejimleri ya da preanalitik kan taşıma ve inkübasyon gecikmeleri bu tabloya yol açan ana etkenlerdir. İkinci mekanizmada ise Nil kontrol tüpündeki bazal IFN-γ seviyesinin 8.0\text{ IU/mL} değerini aşması yer alır. Hastanın dolaşımında bulunan spesifik olmayan yüksek sitokin düzeyleri veya heterofil antikor varlığı antijen yanıtlarının doğru ölçülmesini engeller. Belirsiz sonuçla karşılaşıldığında önerilen ilk adım, preanalitik süreçler kontrol edilerek hastadan yeni bir kan örneği alınması ve testin tekrarlanmasıdır.

Test sonuçlarının değerlendirilmesinde dikkat çekici bir diğer boyut "sınır değer" (borderline / gray zone) kavramıdır. Standart tanısal algoritmalar 0.35\text{ IU/mL} değerini katı bir kesim noktası olarak uygulasa da, epidemiyolojik çalışmalar 0.20 - 0.99\text{ IU/mL} aralığındaki değerlerin analitik ve biyolojik dalgalanmalardan (konversiyon ve reversiyon) en çok etkilenen bölge olduğunu göstermektedir. Başlangıç testi 0.35 - 0.99\text{ IU/mL} aralığında olan ve tüberküloz riski düşük bulunan bireylerin (örneğin rutin sağlık çalışanı taramaları) tekrar test edildiklerinde %42,5 oranında < 0.20\text{ IU/mL} seviyesine gerilediği ve bu olgularda aktif tüberküloz gelişme riskinin yok denecek kadar az olduğu saptanmıştır. Bu nedenle ulusal kılavuzlar, düşük risk grubundaki bireylerde borderline değerler elde edildiğinde hemen önleyici tedaviye başlamak yerine testin 8–10 hafta sonra tekrarlanmasını tavsiye etmektedir.

QuantiFERON (IGRA) ve Tüberkülin Deri Testi (PPD/TDT) Karşılaştırması

Latent tüberküloz tanısında uzun yıllar tek tanı seçeneği olarak kullanılan Tüberkülin Deri Testi (TDT/PPD) ile in vitro QuantiFERON-TB Gold Plus testinin karşılaştırmalı analizi, IGRA teknolojisinin sunduğu metodolojik avantajları açıkça ortaya koymaktadır.

Karşılaştırma Parametresi	QuantiFERON-TB Gold Plus (QFT-Plus)	Tüberkülin Deri Testi (TDT / PPD)
Kullanılan Antijen Yapısı	Sentetik ESAT-6 ve CFP-10 peptid kokteyli	Saflaştırmış Protein Türevi (Yüzlerce mikobakteriyel antijen karışımı)
BCG Aşısı Etkisi	Etkilenmez; BCG aşılılarda yalancı pozitiflik vermez	Yüksek oranda etkilenir; BCG aşılılarda yanlış pozitifliğe yol açar
NTM Çapraz Reaksiyonu	Çoğu NTM'den etkilenmez (M. kansasii, M. szulgai, M. marinum hariç)	Çok sayıda atipik mikobakteri ile çapraz reaksiyon gösterir
Uygulama ve Hasta Ziyareti	Tek venöz kan alımı; laboratuvara tek ziyaret yeterlidir	İntradermal enjeksiyon; okuma için 48–72 saat sonra 2. ziyaret gereklidir
Değerlendirme Objektifliği	Tam otomatik ELISA/CLIA ile sayısal kantitatif ölçüm	Subjektif cetvel ölçümü; uygulayıcının deneyimine bağımlıdır
Özgüllük ve Duyarlılık	Yüksek Özgüllük (%97.27), Yüksek Duyarlılık (%94.09)	Aşılı popülasyonlarda düşük özgüllük; değişken duyarlılık
Boosting (Rapel) Etkisi	Seri uygulamalarda bağışıklık sistemini indüklemez	Tekrarlayan testlerde hücresel hafızayı tetikleyerek pozitifleşebilir

PPD testi ile QuantiFERON testi arasındaki uygulama zamanlaması etkileşimi tanısal doğruluk açısından kritiktir. PPD testinde uygulanan tüberkülin antijenleri in vivo ortamda T-hücrelerini uyararak takip eden günlerde in vitro IGRA testinde IFN-γ salınımını artırabilir ve yalancı pozitif sonuçlara sebep olabilir. Bu nedenle, önceden PPD yapılmış bir bireyde QuantiFERON testi uygulanacaksa kan örneği ya PPD uygulamasının ilk 72 saati içerisinde alınmalı ya da PPD'nin indüklediği immünolojik bağışıklık sönümünün gerçekleşmesi için 3 ila 4 ay beklenmelidir.

Klinik Endikasyonlar, Özel Popülasyonlar ve Ulusal Rehberler

QuantiFERON-TB Gold Plus testi günümüz klinik pratiğinde geniş bir kullanım alanına sahiptir. Testin başlıca kullanım endikasyonları arasında; immünsüpresif veya biyolojik ajan (örneğin anti-TNF alfa preparatları, yüksek doz kortikosteroidler, sentetik DMARD'lar) tedavisi planlanan romatoloji, dermatoloji ve gastroenteroloji hastalarında olası bir latent tüberküloz reaktivasyonunu önlemek amacıyla yapılan tedavi öncesi taramalar ilk sırada yer alır. Bunun yanı sıra, aktif akciğer tüberkülozu tanısı almış indeks olgularla aynı kapalı ortamı paylaşan kişilerin temaslı muayenelerinde (filyasyon) ve sağlık çalışanları, ceza infaz kurumu personeli ile yüksek insidanslı ülkelerden gelen göçmenlerin rutin taranmasında güvenle kullanılmaktadır.

Testin klinik intürpretasyonunda göz önünde bulundurulması gereken en temel hücresel kısıtlılık, QuantiFERON-TB Gold Plus testinin tek başına Aktif Tüberküloz Hastalığı ile Latent Tüberküloz Enfeksiyonunu (LTBE) veya geçmişte başarıyla tedavi edilmiş tüberküloz durumunu ayırt edememesidir. QFT-Plus testinin pozitif bulunması, bireyin bağışıklık sisteminin M. tuberculosis antijenlerini tanıdığını ve hücresel bir immün hafızaya sahip olduğunu doğrular. Bu nedenle, QFT-Plus sonucu pozitif çıkan her hastada aktif tüberküloz hastalığını ekarte etmek amacıyla ayrıntılı anamnez, fiziki muayene, akciğer grafisi veya toraks bilgisayarlı tomografisi istenmeli; klinik veya radyolojik şüphe mevcudiyetinde balgamda aside dirençli bakteri (ARB) mikroskopisi, nükleik asit amplifikasyon testleri (PCR) ve mikobakteriyel kültür çalışmaları tamamlanmalıdır. Aktif tüberküloz ekarte edildikten sonra pozitif QFT-Plus sonucu LTBE olarak kabul edilir ve hastaya uygun koruyucu ilaç tedavisi (örneğin izoniyazid profılaksisi) başlanır.

Özel hasta grupları incelendiğinde, HIV pozitif bireylerde ve immünsüpresif tedavi görenlerde hücresel immün yetmezliğe bağlı olarak IFN-γ üretiminin düşebildiği ve bu durumun yalancı negatiflik veya belirsiz sonuç oranını artırabildiği bilinmektedir. Bununla birlikte, QFT-Plus kitindeki TB2 tüpünün CD8+ T-hücrelerini stimüle etme kapasitesi, CD4+ T-lenfosit sayısı belirgin şekilde azalmış HIV hastalarında tanısal duyarlılığın korunmasını sağlar. Pediatrik popülasyonda ise Amerikan Pediatri Akademisi (AAP) ve CDC önerileri doğrultusunda, 5 yaş altı çocuklarda hücresel bağışıklık sisteminin immatür yapısı nedeniyle TDT testi tercih edilebilirken, 5 yaş üstü ve özellikle BCG aşılı çocuklarda LTBE tanısı için IGRA (QFT-Plus) ilk seçenek olarak tanımlanmaktadır.

T.C. Sağlık Bakanlığı Tüberküloz Tanı ve Tedavi Rehberi ve Türk Toraks Derneği kılavuzları, Türkiye gibi çocukluk çağı BCG aşılamasının yaygın şekilde uygulandığı ülkelerde TDT testinin yüksek yalancı pozitiflik oranlarına yol açtığını vurgulamaktadır. Sağlık Bakanlığı rehberinde, BCG aşılı bireylerde, biyolojik tedavi alacak hastalarda ve temaslı taramalarında yanlış pozitifliklere bağlı gereksiz koruyucu tedavilerin önüne geçilmesi amacıyla IGRA testlerinin (QuantiFERON) öncelikli veya doğrulayıcı test olarak kullanılması tavsiye edilmektedir.

Sonuç

QuantiFERON-TB Gold Plus (QFT-Plus) testi, Mycobacterium tuberculosis enfeksiyonunun saptanmasında CD4+ ve CD8+ T-hücre yanıtlarını eşzamanlı değerlendiren dördüncü kuşak advanced bir in vitro immünodiyagnostik yöntemdir. BCG aşısı ve çoğu atipik mikobakteri ile çapraz reaksiyon vermemesi, tek ziyarette kantitatif ve objektif veri sunması, immünsüpresif bireylerde ek CD8 kanalı sayesinde tanısal güvenilirliği artırması testin temel klinik üstünlükleridir.

Testin tanısal başarısı, kan alımından itibaren uygulanan kan alma, alt-üst ederek çalkalama, 16 saat içinde 37^\circ\text{C} inkübasyona başlama gibi preanalitik adımlara eksiksiz uyulmasına bağlıdır. Nitel olarak pozitif sonuçlanan vakalar hücresel duyarlılaşmayı doğrulamakla birlikte aktif ve latent hastalık ayrımını doğrudan yapamadığından, radyolojik incelemeler ve mikrobiyolojik kültür verileri ile entegre edilerek klinik yönetime yön vermelidir.

Alıntılanan çalışmalar

1. QuantiFERON®-TB Gold Plus (QFT®-Plus) Instructions for Use - QIAGEN, https://www.qiagen.com/en-US/resources/download/KitHandbook/hb-3303-011-r11-qft-plus-elisa-0825-us 2. QuantiFERON Testi Nedir? QuantiFERON Pozitifliği ve Negatifliği Ne Anlama Gelir? | Synevo Laboratuvarları, https://synevo.com.tr/tr/test-sonuclarimiz-bize-ne-anlatiyor/quantiferon-testi/ 3. Tüberküloz tanı ve tedavi rehberi güncellendi - Anadolu Ajansı, https://www.aa.com.tr/tr/saglik/tuberkuloz-tani-ve-tedavi-rehberi-guncellendi-/1499999 4. Verem - Türk Toraks Derneği, https://toraks.org.tr/bilgilendirici-kaynaklar/hastaliklar/verem 5. Tüberküloz İnfeksiyonu Varlığını Araştırmak İçin - Gelişim Tıp Laboratuvarları, https://www.gelisimlab.com.tr/tuberkuloz-infeksiyonu-varligini-arastirmak-icin,2-254 6. Latent Tüberküloz Enfeksiyonu Araştırılan Hastalarda QuantiFERON- TB GOLD Testi ile Tüberkülin Deri - Türk Mikrobiyoloji Cemiyeti Dergisi, https://tmc.dergisi.org/pdf.php3?id=733 7. QUANTIFERON TB GOLD PLUS - Özel Erbayraktar Tıp Laboratuvarları, https://erbayraktartiplaboratuvarlari.com/test-listesi/quantiferon-tb-gold-plus/ 8. QuantiFERON-TB Gold Plus (QFT-Plus) Kits – Webshop - QIAGEN, https://www.qiagen.com/gb/products/diagnostics-and-clinical-research/tb-management/quantiferon-tb-gold-plus 9. Test Rehberi - Düzen Laboratuvarlar Grubu, https://www.duzen.com.tr/tr/test-detay/6805/quantiferon-tb-gold-plus 10. Tuberculosis TB_QFT - cdc.gov., https://wwwn.cdc.gov/nchs/data/nhanes/public/2011/labmethods/tuberculosis-tb_qft_met.pdf 11. QuantiFERON-TB Gold Plus - Insights - Mayo Clinic Laboratories, https://news.mayocliniclabs.com/2018/01/22/quantiferon-tb-gold-plus-hot-topic/ 12. QFT+ Testi: İmmünsuprese Bireyelrde Tüberküloz Riskini Öngörmede Sınırlı, TPT ile Güçlü Koruma - Bursa İhtisas Enfeksiyon Akademisi, https://bursaenfeksiyon.com/blog/?quantiferon1 13. 182879: QuantiFERON®-TB Gold Plus Information - Labcorp, https://www.labcorp.com/tests/182879/quantiferon-tb-gold-plus 14. Clinical Testing Guidance for Tuberculosis: Interferon Gamma Release Assay - CDC, https://www.cdc.gov/tb/hcp/testing-diagnosis/interferon-gamma-release-assay.html 15. QuantiFERON-TB Gold Plus test result interpretation - QIAGEN, https://www.qiagen.com/us/tb-testing/what-is-quantiferon/how-does-qft-work/quantiferon-tb-test-result-interpretation 16. QuantiFERON TB Gold Plus | Quest Diagnostics, https://www.questdiagnostics.com/healthcare-professionals/clinical-education-center/faq/faq204 17. LABORATUVAR BÜLTENİ - Amerikan Hastanesi, https://www.amerikanhastanesi.org/getmedia/fbf6aa4b-505a-4e0b-8e3c-c0de06f49901/Tuberkuloz-Tanisinda-Quantiferon_.pdf.aspx 18. QuantiFERON®-TB Gold Plus (QFT®-Plus) Package Insert - QIAGEN, https://www.qiagen.com/en-US/resources/download/KitHandbook/l1095849-qft-plus-fda-tw 19. A borderline range for Quantiferon Gold In-Tube results - PMC - NIH, https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC5667766/ 20. QUANTIFERON TB GOLD PLUS - Üç Gen Tıbbi Tahlil Laboratuvarı, https://ucgenlab.com.tr/testler/quantiferon-tb-gold-plus/ 21. Güncel TÜBERKÜLOZ TANI VE TEDAVİSİ. | PDF - Scribd, https://www.scribd.com/document/795930042/gu-ncel-TU-BERKU-LOZ-TANI-VE-TEDAVI-SI 22. Çocuklarda tüberküloz tanı yöntemleri - DergiPark, https://dergipark.org.tr/en/download/article-file/56513 23. LATENT TÜBERKÜLOZ ENFEKSİYONU TANI VE TEDAVİSİ - Çocuk Göğüs Hastalıkları Derneği |, https://www.cocukgogus.org/tr/files/download/p1cqit6t4ejo5ptjnql1uv228h4.pdf 24. Tüberküloz Tanı Tedavi Rehberi Yayınlandı - Türk Toraks Derneği, https://toraks.org.tr/uzman/calisma-gruplari/tuberkuloz-calisma-grubu/haberler/tuberkuloz-tani-tedavi-rehberi-yayinlandi 25. Türkiye' de tüberküloz tanı ve tedavi rehberi - İstanbul Verem Savaşı Derneği, https://ivsd.org.tr/duyuru/t%C3%BCrkiye-de-t%C3%BCberk%C3%BCloz-tan%C4%B1-ve-tedavi-rehberi 26. Tuberkuloz Tani Ve Tedavi Rehberi | PDF - Scribd, https://www.scribd.com/document/614119192/Tuberkuloz-Tani-Ve-Tedavi-Rehberi