Alzheimer riskiyle nedensel bağı olan 18 aday gen belirlendi: Bilinen hedeflerle örtüşen 12 gen ve yeni risk genleri CD55, LILRB5, LILRB1, AZGP1, SIRPA ile SCARA5

Alzheimer riskiyle nedensel bağı olan 18 aday gen belirlendi: Bilinen hedeflerle örtüşen 12 gen ve yeni risk genleri CD55, LILRB5, LILRB1, AZGP1, SIRPA ile SCARA5

Son dönemde yayımlanan bir proteome-wide association study (PWAS) ve Mendelian randomization (MR) analizi, Alzheimer hastalığı (AD) riskiyle nedensel olarak bağlantılı 18 aday gen ortaya koydu. Avrupa kökenli (European American) kohortta yapılan bu çalışma, plazma protein düzeylerini genetik varyantlarla ilişkilendirerek hangi proteinlerin hastalık riskini doğrudan etkilediğini incelemiştir. 12 gen, APOE ve TREM2 gibi daha önce bilinen hedeflerle örtüşürken; kalan 6 gen (CD55, LILRB5, LILRB1, AZGP1, SIRPA ve SCARA5) tamamen yeni risk genleri olarak öne çıkmıştır.

Çalışmanın Yöntemi ve Temel Bulgular

Araştırmacılar (Keenan A. Walker ve ekibi), 7.213 Avrupa kökenli ve 1.871 Afrika kökenli Amerikalı katılımcıdan elde edilen plazma protein genetik modellerini (cis-pQTL’ler), büyük ölçekli AD GWAS verileriyle birleştirmiştir. Mendelian randomization yaklaşımı, kalıtsal genetik varyantları “doğal deney” olarak kullanarak protein seviyelerinin hastalık riskini rastlantısal değil, nedensel olarak etkileyip etkilemediğini test eder. Bulgular, beyin dokusu ve beyin omurilik sıvısı (BOS/CSF) örnekleriyle çapraz doğrulanmış; istatistiksel kontrollerle (çoklu yöntemlerle) desteklenmiştir. Çalışma Science Translational Medicine’da (1 Temmuz 2026) yayımlanmıştır.

Avrupa kökenli kohortta 18 aday gen saptanmıştır. Bunların 12’si bilinen AD risk lokuslarıyla örtüşür (örneğin APOE, TREM2, CR1, CD33 gibi bağışıklık ve lipid metabolizmasıyla ilişkili genler). Kalan altı gen ise önceki GWAS’larda net olarak öne çıkmamış veya plazma protein düzeyleri üzerinden nedensel bağlantısı ilk kez güçlü şekilde gösterilmiştir: CD55, LILRB5, LILRB1, AZGP1, SIRPA ve SCARA5. Alzforum ve diğer raporlara göre CD55, SCARA5 ve SIRPA özellikle “yeni” lokuslar olarak vurgulanırken, LILRB1 daha büyük bir GWAS meta-analizinde de yer almıştır.

İki gen özellikle dikkat çekmiştir: LILRB1 hastalık riskini azaltıcı (koruyucu), SIRPA ise artırıcı yönde etki göstermektedir. Üç farklı nedensellik çıkarım yöntemi de bu iki genin bağışıklık yanıtının düzenlenmesinde mekanistik rol oynadığını desteklemiştir. Yüksek plazma protein düzeyleri bazı genlerde riski artırırken (örneğin APOE, CR1, CD33, SIRPA), diğerlerinde azaltıcı etki göstermektedir.

Afrika kökenli kohortta istatistiksel güç daha sınırlı olduğundan daha az sağlam ilişki bulunmuş; burada APOE baskın rol oynamış ve 12 “suggestive” risk geni işaret edilmiştir.

Yeni Genlerin Biyolojik Rolleri

Bu genlerin çoğu bağışıklık sistemi, özellikle adaptif ve doğuştan bağışıklık (innate immunity) ile mikroglia işlevleriyle bağlantılıdır. Geleneksel AD çalışmalarında mikroglia üzerinden doğuştan bağışıklığa vurgu yapılırken, bu plazma proteomik yaklaşımı adaptif bağışıklığın da önemli bir rol oynayabileceğini göstermektedir. Birçok gen merkezi sinir sistemi dışında (periferik olarak) daha baskın ifade edilmektedir.

• CD55 (Decay-accelerating factor): Kompleman sisteminin regülatörüdür; hücreleri aşırı kompleman aktivasyonundan korur. Kompleman yolağının AD’de sinaps budanması ve nöroinflamasyonda rol oynadığı bilinir. CD55, bazı kanser klinik denemelerinde (faz 1-2) hedef alınmaktadır; bu durum ilaç yeniden konumlandırma (repurposing) potansiyeli sunar.

• LILRB1 ve LILRB5 (Leukocyte immunoglobulin-like receptor B ailesi): Inhibitör bağışıklık reseptörleridir. LILRB1, Aβ oligomerlerini bağlayabilir ve sinaptik kayıpla ilişkilendirilmiştir; koruyucu etki göstermesi, reseptörün aktivasyonunun dengelenmesinin faydalı olabileceğini düşündürür. LILRB ailesi üyeleri (LILRB2, LILRB4 vb.) mikroglia ve miyeloid hücrelerde ApoE ve Aβ ile etkileşime girerek fagositoz ve inflamasyonu düzenler. Etnik farklılıklar da bildirilmiştir (örneğin LILRB2-LILRB5 lokusunda Avrupa ve Doğu Asya popülasyonları arasında zıt etkiler).

• SIRPA (Signal regulatory protein alpha): Mikroglia ve makrofajlarda ifade edilen bir “don’t eat me” sinyal reseptörüdür (CD47 ligandi). Fagositozu inhibe eder. Yüksek plazma düzeyleri AD riskini artırır; mikroglial SIRPA kaybı ise sinaps budamasını artırabilir. SIRPA de kanser denemelerinde hedef alınan bir proteindir.

• SCARA5 (Scavenger receptor class A member 5): Demir homeostazı ve scavenger reseptör işlevleriyle ilişkilidir. Amyloid temizliği ve lipid/demir metabolizmasında rol oynayabilir.

• AZGP1 (Alpha-2-glycoprotein 1, zinc-binding / ZAG): Lipid metabolizması, adipoz doku ve inflamasyonla bağlantılıdır. AD’de lipid düzensizlikleri ve metabolik faktörler bilindiğinden, bu gen de potansiyel bir bağlantı noktasıdır.

Birçok yeni gen, mikroglia yüzey reseptörleri, kompleman regülasyonu ve bağışıklık kontrol noktaları (immune checkpoints) üzerinden AD patolojisine katkıda bulunuyor gibi görünmektedir. APOE ve TREM2 gibi bilinen genlerle örtüşenler de benzer yolları (lipid taşıma, fagositoz, inflamasyon) güçlendirmektedir. Plazma düzeylerinin bir kısmı (PILRA, SIRPA, LILRB1, CD33, AZGP1, LILRB5) CSF’de de yansımaktadır.

Klinik ve Terapötik Önemi

Bu bulgular, AD’nin yalnızca beyin-içi süreçlerle sınırlı olmadığını, periferik (kan) protein düzeylerinin de nedensel rol oynayabileceğini göstermektedir. Plazma proteinleri, kan-beyin bariyerini geçebilen veya sistemik inflamasyonu etkileyen faktörler aracılığıyla beyin patolojisini etkileyebilir. Bazı proteinler orta yaştan itibaren 8 ve 20 yıllık demans riskiyle ilişkilendirilmiş; pTau181 ve NfL gibi bilinen biyobelirteçlerle uyum göstermiştir.

İlaç geliştirme açısından umut vericidir: CD55 ve SIRPA hâlihazırda kanser için klinik denemelerde test edilmektedir. Bu ilaçların AD’de yeniden konumlandırılması, geliştirme süresini kısaltabilir. LILRB ailesi üyeleri de (örneğin LILRB4’e karşı monoklonal antikorlar) preklinik modellerde Aβ yükünü azaltma potansiyeli göstermiştir.

Gelecek çalışmalar, riskin dolaşımdaki protein miktarından mı yoksa genetik varyantların protein yapısını değiştirerek hücre bağlanmasını etkilemesinden mi kaynaklandığını netleştirmelidir. Ayrıca farklı etnik gruplarda doğrulama, fonksiyonel deneyler (hücre ve hayvan modelleri) ve uzunlamasına kohortlarda protein düzeylerinin takibi gerekmektedir. Periferik adaptif bağışıklığın rolü, beyin dışı hedeflere odaklanan yeni tedavi yaklaşımlarını teşvik edebilir.

Sonuç

Bu PWAS/MR çalışması, Alzheimer’ın genetik mimarisini plazma proteomu üzerinden genişletmiş ve özellikle bağışıklık regülasyonuyla ilgili yeni hedefler sunmuştur. 12 bilinen genin yanı sıra CD55, LILRB5, LILRB1, AZGP1, SIRPA ve SCARA5’in nedensel adaylar olarak belirlenmesi, hem hastalık mekanizmalarının daha iyi anlaşılmasına hem de potansiyel tedavi ve biyobelirteç geliştirmesine katkı sağlayabilir. Bulgular, AD’de periferik bağışıklık ve metabolik yolların daha merkezi bir rol oynayabileceğini vurgulamaktadır.

Kaynak: Walker KA, Blew C, Duggan MR ve ark. Alzheimer’s disease proteome-wide association study implicates adaptive immunity and identifies risk genes LILRB1 and SIRPA. Science Translational Medicine. 2026 Jul;18(856):eadx4852.