Tümör Tedavi Alanları (TTFields): Yenilikçi Bir Kanser Tedavisi

Tümör Tedavi Alanları (Tumor Treating Fields, TTFields), solid tümörlerin tedavisinde geliştirilen, invaziv olmayan ve biyofizik temelli bir onkolojik yaklaşımdır. Düşük yoğunluklu, orta frekanslı (genellikle 100–300 kHz) alternatif elektrik alanları kullanarak kanser hücrelerinin mitotik aktivitesini hedef alır. Bu yöntem, klasik sitotoksik kemoterapilerden ve iyonizan radyasyondan farklı olarak hücresel bölünme sürecini fiziksel kuvvetler aracılığıyla bozar.

Teknoloji, İsrailli hekim ve araştırmacı ve ekibi tarafından geliştirilmiş; klinik uygulamaya ise tarafından taşınmıştır. Günümüzde TTFields, özellikle glioblastoma tedavisinde standart yaklaşımlar arasına girmiştir ve farklı solid tümörlerde etkinliği araştırılmaktadır.

---

Biyofiziksel Temel ve Etki Mekanizması

TTFields’in temel etki prensibi, hücre bölünmesi sırasında ortaya çıkan elektriksel ve yapısal özelliklerden yararlanmaktır. Mitoz sırasında hücre içindeki polar moleküller, mikrotübül yapı taşları ve organeller elektrik alanlara duyarlıdır. Alternatif elektrik alanlar bu yapılar üzerinde kuvvet oluşturarak bölünme sürecini sekteye uğratır.

1. Mitozun Bozulması

• Metafazda etki: Mikrotübül polimerizasyonu ve mitotik iğ (spindle) oluşumu bozulur. Bu durum kromozomların düzgün dizilimini engeller.
• Anafaz/telofazda etki: Hücrenin ikiye ayrıldığı dar sitoplazmik köprü bölgesinde dielektroforetik kuvvetler oluşur. Polar organeller ve makromoleküller bu bölgeye çekilir, sitokinez başarısız olur.
• Sonuç: Mitotik katastrofi, anormal hücre bölünmesi ve apoptoz.

Hızlı proliferasyon gösteren tümör hücreleri bu etkiden daha fazla etkilenirken, düşük proliferasyon hızına sahip sağlıklı hücreler görece korunur.

2. Hücresel Yapı ve Migrasyon Üzerine Etkiler

TTFields sitoskeleton organizasyonunu değiştirir. Mikrotübül yönelimi ve yoğunluğu bozulur; hücre polaritesi ve migrasyon kapasitesi azalır. Bu durum, özellikle invazyon ve metastaz potansiyeli açısından önemlidir.

3. DNA Hasar Yanıtı ve Hücresel Stres

Çalışmalar, TTFields’in DNA onarım yollarını baskıladığını ve replikasyon stresini artırdığını göstermektedir. Ayrıca:

• Hücre membran permeabilitesinde değişiklik
• Mitokondriyal şişme
• ATP düzeylerinde azalma
• Reaktif oksijen türlerinde artış

gibi etkiler rapor edilmiştir. Bu biyokimyasal değişiklikler apoptoz ve immünojenik hücre ölümünü destekler.

4. İmmün Sistem ile Etkileşim

Preklinik modellerde STING ve inflammazom yolaklarının aktive olduğu gösterilmiştir. Bu bulgular, TTFields’in immünoterapilerle kombinasyonunda sinerjik etki oluşturabileceğini düşündürmektedir. Anti–PD-1 ajanlarla kombine edildiğinde antitümör yanıtın güçlenebileceğine dair veriler mevcuttur.

---

Klinik Uygulama ve Cihaz Teknolojisi

TTFields tedavisi taşınabilir bir jeneratör ve deri üzerine yerleştirilen transdüser array’leri aracılığıyla uygulanır. Elektrotlar tümörün anatomik konumuna göre planlanır. Hasta cihazı günlük en az 18 saat kullanır; kısa süreli çıkarma mümkündür.

Bu teknoloji klinikte en yaygın olarak sistemi ile bilinmektedir.

Tedavi:

• Non-iyonize
• Minimal ısı artışı (<0.2 °C)
• Sistemik toksisite oluşturmayan

bir modalitedir.

---

FDA Onaylı Endikasyonlar

TTFields, ABD Gıda ve İlaç Dairesi (FDA) tarafından belirli endikasyonlarda onaylanmıştır:

1. Glioblastoma Multiforme (GBM)

• Rekürren GBM için 2011
• Yeni tanı konmuş GBM için 2015 (temozolomid ile kombine)

Glioblastoma, erişkinlerde en agresif primer beyin tümörüdür ve burada TTFields sağkalım avantajı sağlamıştır.

2. Malign Plevral Mezotelyoma (MPM)

2019 yılında kemoterapi ile kombinasyon halinde insani cihaz muafiyeti kapsamında onaylanmıştır.

3. Metastatik Non–Küçük Hücreli Akciğer Kanseri (NSCLC)

Platin bazlı tedavi sonrası progresyon gösteren hastalarda kemoterapi veya immün kontrol noktası inhibitörleri ile kombinasyon halinde değerlendirilmiştir.

---

Klinik Çalışmaların Özeti

Glioblastoma

• EF-11: TTFields monoterapisi, standart kemoterapiye benzer sağkalım; daha iyi yaşam kalitesi.
• EF-14: Temozolomid ile kombine kullanımda progresyonsuz ve genel sağkalım anlamlı derecede artmıştır.

Mezotelyoma

• STELLAR: Kombinasyon tedavisinde genel sağkalım artışı göstermiştir.

Akciğer, Pankreas ve Over Kanseri

• LUNAR (NSCLC)
• PANOVA-3 (Pankreas)
• INNOVATE-3 (Over)

faz III çalışmaları devam etmektedir. Özellikle pankreas kanserinde kemoterapi ile kombinasyon umut verici sonuçlar üretmiştir.

---

Yan Etkiler ve Güvenlik

TTFields’in yan etki profili, sistemik sitotoksik tedavilere kıyasla oldukça hafiftir.

En sık görülen yan etkiler:

• Elektrot yerinde dermatit
• Lokal eritem
• Kaşıntı
• Hafif yanma hissi

Sistemik bulantı, miyelosupresyon veya alopesi gibi klasik kemoterapi yan etkileri görülmez. Yaşam kalitesi genellikle korunur.

Implante kardiyak cihazı olan hastalarda dikkatli değerlendirme gerekir.

---

Avantajlar ve Sınırlamalar

Avantajlar

• Non-invaziv
• Sistemik toksisite minimal
• Kombinasyon tedavilerine uygun
• Yaşam kalitesini koruyabilen

Sınırlamalar

• Günlük uzun süreli kullanım gereksinimi
• Cilt komplikasyonları
• Maliyet ve erişim sorunları
• Tümör tipine özgü frekans optimizasyon gerekliliği

---

Geleceğe Bakış

TTFields, fiziksel onkolojinin klinik pratiğe entegre edilmiş nadir örneklerinden biridir. Devam eden çalışmalar, torasik ve abdominal solid tümörlerde daha geniş kullanım alanları oluşturabilir. Özellikle immünoterapi ve hedefe yönelik tedavilerle kombinasyon stratejileri ön plandadır.

Moleküler alt tiplerin ve elektriksel hücre özelliklerinin daha iyi anlaşılması, hasta seçimini ve tedavi etkinliğini optimize edebilir. Gelecekte kişiselleştirilmiş frekans ayarlamaları ve görüntüleme temelli alan planlaması gündeme gelebilir.

---

Sonuç

Tümör Tedavi Alanları, kanser tedavisinde biyofiziksel prensiplere dayanan özgün bir yaklaşımı temsil eder. Mitotik bölünmeyi hedefleyerek sağkalımı artırabilen, düşük toksisite profiline sahip ve multidisipliner tedavi stratejilerine entegre edilebilen bir yöntemdir. Özellikle glioblastoma başta olmak üzere seçilmiş solid tümörlerde klinik değeri kanıtlanmıştır. Devam eden çalışmalar, bu teknolojinin onkoloji pratiğinde daha geniş bir yer edinmesini sağlayabilir.