Pankreas Kanserinde Umut Verici Bir Yaklaşım: Kişiselleştirilmiş mRNA Aşısı Autogene Cevumeran ve NCT04161755 Klinik Çalışması

Pankreas Kanserinde Umut Verici Bir Yaklaşım: Kişiselleştirilmiş mRNA Aşısı Autogene Cevumeran ve NCT04161755 Klinik Çalışması

Pankreas kanseri, tıbbi onkolojinin en zorlu alanlarından biridir. Pankreas duktal adenokarsinomu (PDAC) olarak bilinen bu kanser türü, genellikle geç evrede teşhis edilir ve beş yıllık sağkalım oranı %10'un altındadır. Standart tedaviler cerrahi, kemoterapi (örneğin mFOLFIRINOX) ve immünoterapiyi içerir, ancak nüks oranları yüksektir – cerrahi sonrası bile hastaların yaklaşık %80'inde kanser geri döner. Bu bağlamda, kişiselleştirilmiş immünoterapiler umut vadeden bir alan haline gelmiştir. mRNA teknolojisi, COVID-19 aşılarında başarıyla kullanıldıktan sonra, kanser tedavisinde de neoantijenlere odaklanan kişiselleştirilmiş aşılar geliştirilmesine yol açmıştır. Bu yazıda, NCT04161755 klinik çalışmasını temel alarak, autogene cevumeran adlı kişiselleştirilmiş mRNA aşısının atezolizumab ile kombinasyonunu inceleyeceğiz. Bu yaklaşım, immün yanıtın uyarılması ve nüksün geciktirilmesi açısından önemli bulgular sunmaktadır.

Autogene Cevumeran Nedir ve Nasıl Çalışır?

Autogene cevumeran (BNT122 veya RO7198457 olarak da bilinir), BioNTech ve Genentech işbirliğiyle geliştirilen bir bireysel neoantijen spesifik immünoterapi (iNeST) aşıdır. Bu aşı, hastanın tümöründen alınan genetik mutasyonlara (neoantijenlere) dayalı olarak kişiselleştirilir. mRNA–lipoplex formunda olan aşı, hastanın kanser hücrelerindeki benzersiz mutasyonları hedef alarak bağışıklık sistemini eğitir. Özellikle CD8+ T hücrelerini aktive ederek, kanser hücrelerini tanıyan ve yok eden bir immün yanıt oluşturur. Aşı, priming (başlangıç) ve boost (güçlendirme) dozları şeklinde uygulanır. Bu teknoloji, kanserin immün kaçış mekanizmalarını aşmayı amaçlar ve pankreas kanseri gibi immünolojik olarak "soğuk" tümörlerde bile etkili olabilir. Atezolizumab ise bir PD-L1 blokörüdür ve immün kontrol noktalarını inhibe ederek T hücrelerinin aktivitesini artırır.

NCT04161755 Klinik Çalışmasının Tasarımı

NCT04161755, Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSK) tarafından sponsorlanan bir faz 1 klinik çalışmadır. Çalışma, cerrahi olarak rezekte edilebilir pankreas kanserli hastalarda kişiselleştirilmiş neoantijen tümör aşılarının (PCV) ve PD-L1 blokajının güvenliğini değerlendirmeyi amaçlar. Çalışma Aralık 2019'da başlamış, tahmini tamamlanma tarihi Kasım 2025'tir ve şu anda aktif ancak yeni hasta alımı yapılmamaktadır. Toplam 29 hasta kaydedilmiştir.

Çalışmanın protokolü şu şekildedir:

• Hastalar, radyografik olarak rezekte edilebilir PDAC (AJCC 8. edisyon T1-3, N0-2, M0) olan yetişkinler (≥18 yaş) arasından seçilir. ECOG performans skoru 0-1 olmalı, daha önce kemoterapi, radyasyon veya immünoterapi almamış olmalıdırlar.
• Tedavi akışı: Cerrahi rezeksiyon sonrası 6 hafta (±2 hafta) atezolizumab uygulanır, ardından 9 hafta (±2 hafta) autogene cevumeran (kişiselleştirilmiş mRNA aşısı) verilir. Son olarak, 21 hafta (±2 hafta) mFOLFIRINOX kemoterapisi başlar.
• Birincil sonlanım noktası: Kişiselleştirilmiş aşı, atezolizumab ve mFOLFIRINOX kombinasyonunun 2 yıl içindeki güvenliği.
• Dahil etme kriterleri: Bilgilendirilmiş onam verebilen, gebelik testi negatif olan hastalar. Dışlama kriterleri: Önceki neoadjuvant tedavi, otoimmün hastalıklar, aktif enfeksiyonlar (örneğin hepatit B/C, HIV) ve canlı aşılar.

Bu tasarım, cerrahiyi immünoterapi ve aşı ile birleştirerek, adjuvant tedavi olarak immün yanıtın güçlendirilmesini hedefler.

Çalışmanın Sonuçları: İmmün Yanıt ve Nüks Gecikmesi

Faz 1 çalışmasının ilk 16 hastaya ilişkin sonuçları, Nature dergisinde Şubat 2025'te yayınlanan bir makalede detaylandırılmıştır. Medyan takip süresi 3,2 yıl olan bu verilere göre, autogene cevumeran, hastaların yarısında (8/16) yüksek büyüklükte, neoantijen-spesifik CD8+ T hücre yanıtları uyarmıştır. Bu T hücrelerin %98'i de novo (tedavi öncesi tespit edilemeyen) olup, aşı tarafından yeni oluşturulmuştur. Yanıt verenlerde, aşı kaynaklı T hücre klonlarının %86'sı yaklaşık 3 yıl sonra bile önemli frekanslarda kalıcı olmuş, ortalama tahmini ömürleri 7,7 yıl (aralık 1,5 ila ~100 yıl) olarak hesaplanmıştır. Bu klonlar, sitotoksik doku-rezidan hafıza benzeri T hücre durumuna geçerek, uzun süreli efektör fonksiyonlarını korumuşlardır – örneğin IFNγ/TNFα üretimi ve degranülasyon.

Klinik sonuçlar umut vericidir: Yanıt verenlerde nüksüz sağkalım (RFS) medyanı ulaşılmamışken, yanıt vermeyenlerde 13,4 ay olarak bulunmuştur (P=0,007). Üç yıllık takipte, yanıt veren 8 hastanın 6'sında kanser nüksetmemişken, yanıt vermeyen 8 hastanın 7'sinde nüks gözlenmiştir. MSK verilerine göre, yanıt verenlerde T hücreler tedavi sonrası 4 yıla kadar kalıcı kalmış ve anti-kanser aktivitelerini sürdürmüştür. İki yanıt verende nüks meydana gelmiş, ancak bunlar daha zayıf T hücre aktivitesiyle ilişkilendirilmiştir. Tekrarlayan tümörlerde, aşı hedefli kanser klonlarının "pruning" (azaltılması) gözlendiği belirtilmiştir, bu da aşının selektif baskı yarattığını gösterir.

Aşı, ciddi yan etki olmadan güvenli bulunmuş ve sonraki kemoterapi (mFOLFIRINOX) T hücre yanıtlarını olumsuz etkilememiştir. Tarihsel kontrollerle karşılaştırıldığında (adjuvant tedavi olmadan 5 yıllık sağkalım %8-10), bu sonuçlar immün yanıtın nüksü geciktirebileceğini işaret eder.

Gelecek Perspektifler ve Potansiyel Etkiler

Bu faz 1 sonuçları, pankreas kanserinde mRNA aşılarının potansiyelini vurgulamaktadır. Autogene cevumeran, uzun ömürlü T hücreler yaratarak, kanserin erken nüksünü önleyebilir – hatta bazı klonların ömrü hastanınkinden uzun olabilir. Ancak, bu küçük bir kohorttur ve plasebo kontrollü verilere ihtiyaç vardır.

Temmuz 2023'te başlayan faz 2 çalışma (Genentech sponsorluğunda, BioNTech işbirliğiyle), yaklaşık 260 hastayı randomize ederek aşıyı standart tedaviyle karşılaştıracaktır. Bu çalışma, MSK dahil dünya çapında yürütülmekte olup, cerrahi sonrası atezolizumab + autogene cevumeran + kemoterapiyi test eder. Sonuçlar, bu yaklaşımın standart bakıma entegre edilip edilemeyeceğini belirleyecektir.

Sonuç olarak, NCT04161755, pankreas kanserinde kişiselleştirilmiş mRNA aşılarının immün yanıt ve gecikmiş nüks açısından umut verici olduğunu göstermektedir. 

Gelecek çalışmalar, bu tedavinin erişilebilirliğini ve etkinliğini artırabilir, milyonlarca hastaya yeni bir umut sunabilir.