Bu çalışma, *PNAS Nexus* dergisinde 2023 yılında yayımlanmış ve tiroid hormonu benzeri (thyromimetic) bir ilacın, karaciğer hedefli bir nanopartikül sistemi kullanılarak diyetle indüklenen obezite (DIO) ve non-alkolik steatohepatit n2nden Ruiling Wu ve ekibi tarafından gerçekleştirilmiştir.
### Amaç ve Hipotez
Metabolik bozukluklar (obezite, dislipidemi, tip 2 diyabet ve inflamatuar karaciğer hastalıkları gibi) tedavisinde tiroid hormonu (TH) temelli yaklaşımlar umut vaat etse de, bu tür tedaviler genellikle düşük biyouyumluluk ve karaciğer dışı yan etkiler nedeniyle sınırlı kalmaktadır. Bu çalışmada, tiroid hormonu reseptörü β’ya (TRβ) spesifik bir thyromimetik ilacın (CGS 26214), anyonik nanogel (ANG) adı verilen yenilikçi bir nanopartikül taşıyıcı ile karaciğere spesifik olarak yönlendirildiğinde, terapötik etkinliğin artacağı ve yan etkilerin azalacağı hipotezi test edilmiştir. ANG sistemi, karaciğer hücrelerinde (hepatositler) organik anyon taşıyıcı polipeptitlerin (OATP’ler) aşırı ekspresyonundan faydalanarak hedefe yönelik ilaç salımı sağlamayı amaçlar.
### Yöntem ve Bulgular
- **Nanogel Sistemi (ANG):** ANG’ler, PEG metakrilat ve piridil disülfid (PDS) metakrilat bazlı bir kopolimerden sentezlenmiş ve yüzeyinde anyonik ligandlarla fonksiyonelleştirilmiştir. Bu sistem, ilacı sitozolün indirgeyici ortamında serbest bırakacak şekilde tasarlanmıştır. Nanopartiküllerin boyutu (30-50 nm) ve yüzey yükü, hepatositlere özgü alım için optimize edilmiştir.
- **Deney Modeli:** Çalışmada, diyetle indüklenen obezite ve NASH (DIO-NASH) geliştirilen C57BL/6J fareleri kullanılmıştır. Fareler, yüksek yağlı, fruktozlu ve kolesterollü bir diyetle beslenmiş; ardından serbest CGS 26214 ve CGS-ANG ile tedavi edilmiştir.
- **Sonuçlar:**
1. **Karaciğer Hedefleme:** ANG sistemi, ilacı karaciğere spesifik olarak ulaştırmış ve sistemik maruziyeti azaltmıştır. Farmakokinetik analizler, CGS-ANG’nin karaciğerde daha uzun süre kaldığını ve plazma temizlenmesinin daha yavaş olduğunu göstermiştir.
2. **Terapötik Etki:** CGS-ANG tedavisi, vücut ağırlığı artışını neredeyse tamamen tersine çevirmiş, karaciğer ağırlığını, kolesterol seviyelerini, steatozu (yağ birikimi), inflamasyonu ve fibrozisi önemli ölçüde azaltmıştır. Bu etkiler, serbest ilaca kıyasla daha belirgindir.
3. **Mekanizma:** CGS-ANG, TRβ’yi aktive ederek lipogenezi (SREBP-1c gibi genlerin ekspresyonunu) baskılamış, ters kolesterol transportu (RCT) yolunu uyararak kolesterolün safra asidine dönüşümünü ve dışkıyla atılımını artırmıştır. Ayrıca, inflamatuvar yolaklar (JNK ve ERK) baskılanarak karaciğer hasarı ve fibrozis azaltılmıştır.
4. **Yan Etkiler:** ANG sistemi, tiroid hormonu eksenini (T4 veya TSH seviyeleri) etkilemeden ve kardiyovasküler yan etkilere (örneğin taşikardi) yol açmadan güvenli bir tedavi sunmuştur.
### Önemli Bulgular ve Çıkarımlar
- ANG ile kapsüllenmiş thyromimetik, obezite ve ilgili metabolik bozukluklar için yeni bir tedavi yaklaşımı sunar. Özellikle, farelerin yüksek kalorili diyete devam etmesine rağmen iştah kaybı olmadan kilo vermesi dikkat çekicidir.
- Çalışma, thyromimetiklerin yalnızca lipid metabolizmasını değil, aynı zamanda kilo kontrolünü de etkili bir şekilde düzenleyebileceğini ortaya koymuştur.
- ANG platformu, NASH, tip 2 diyabet, hiperlipidemi gibi karaciğer temelli diğer hastalıklar için de nanopartikül aracılı tedavi stratejilerinin geliştirilmesine olanak tanır. Ayrıca, protein bazlı terapötiklerin teslimi için de potansiyel bir sistem olarak önerilmiştir.
### Malzeme ve Yöntemler
- **Sentez:** ANG’ler, RAFT polimerizasyonu ile hazırlanmış ve CGS 26214 ile yüklenmiştir. Nanopartiküllerin özellikleri NMR, GPC, DLS ve TEM ile karakterize edilmiştir.
- **In Vitro ve In Vivo Analizler:** Hep G2 hücrelerinde alım çalışmaları yapılmış; farelerde farmakokinetik, biyodistribüsyon ve terapötik etkiler detaylı bir şekilde analiz edilmiştir (örneğin, LC-MS/MS, qPCR, immünoblot, histoloji).
- **İstatistik:** Veriler, çoklu grup analizleri için ANOVA ve iki grup karşılaştırmaları için Student t-testi ile değerlendirilmiştir.
### Sonuç
Bu çalışma, karaciğer hedefli ANG sisteminin thyromimetik ilaçların etkinliğini artırarak metabolik düzenlemeyi geri kazandırdığını ve obezite, NASH gibi hastalıklarda güçlü bir terapötik potansiyel sunduğunu göstermektedir. Sistem, düşük yan etki profiliyle güvenli bir tedavi alternatifi sunarken, gelecekte diğer karaciğer hastalıkları için de uygulanabilir bir platform olma yolunda umut vaat etmektedir.
Hiç yorum yok:
Yorum Gönder