Kartagener Sendromu ? Sistus inversus ? Siliyer diskinezi? Özet literatür taraması

Giriş:

Primer siliyer diskinezi, immotil siliya sendromu veya Kartagener
sendromu adları ile de bilinir. Nadir, otozomal resesif
geçişli siliyopatik bir hastalıktır. Semptom ve bulguları
siliyer hareket bozukluğuna bağlıdır. Siliyalar alt ve üst
solunum yollarının mukozasınında, orta kulaklar ve östaki
borusunda, tubalarda bulunan hareketli, tüysü yapılardır.
Solunum yollarındaki siliyalar senkron bir şekilde saniyede 7-22 kez
süpürme şekline hareket ederek mukusun dışarı atılmasına
yardımcı olurlar. Siliyalar görünüşte tüye
benzer olsalar da yapıları tamamen farklı hücresel
organelleridir. Siliyer harekette bozulma mukusun dışa akışının
bozulması ve solunum işlevinde bozulmalara yol açar.
Siliyalar ayrıca nitrik oksit üretimi gibi bazı kimyasal
süreçlerde etkindirler. Bu konu halen onlarca
çalışma tarafından araştırılmaktadır. Siliyaların yapısı ve
işlevi daha iyi anlaşıldıkça primer siliyer diskinezi
hastalık süreci daha iyi anlaşılacaktır.

Sınıflaması:

İmmotil siliya sendromu ismi genelde siliyalar hareketli olduğundan
terkedilmiştir. Asıl sorun hareketin niteliğindedir. Bazen bu
hareket işlevsel olarak etkin olmamakta bazen ise hareketin
senkronizasyonu sorunludur. Siliyer diskinezi situs inversus,
sinüzit ve bronşiektazi ile beraber seyrettiğinde Kartagener
sendromu olarak adlandırılır. Primer siliyer diskinezi hastalarının
%50’si Kartagener sınıfına girmektedir.

Tarihçe:

PSD ile seyreden semptomlar topluluğu ilk kez 1904’te A.K.Zievert
tanımlanmıştır. Hastalığa adını veren Zürich’ten Manes
Kartagener yayınını 1933 yılında yapmıştır.

İnsidansı:

Hastalığın gerçek insidansı bilinmemektedir. 1/15000 ile
1/32000 arasında tahmin edilmektedir. ABD’de nadir hastalıklar
kategorisinde sınıflanmaktadır.

Semptomlar ve bulgular:

Siliyer işlev bozukluğu semptomlarının bir kısmı akciğer,
 sinüsler ve kulaktan mukus ve sekresyonların
atılamamasına bağlıdır. Sinüzit, bronşit, pnömoni, otitis
media bu semptomların başında gelir. Semptom ve bulguların dramatik
olmasına karşın genellikle erken yaşta tanı konulması nadirdir.



Solunum sisteminde progresif hasar kronik sinüzit ve
bronşiektazi şeklinde kendini gösterir.
 Öksürük, nefes darlığı,
süperenfeksiyonlara bağlı nefes darlığı sık semptomlardır.
  Ağır vakalarda alt solunum yolları sıkıntıları akciğer
transplantasyonu bile gerektirebilir. Erken tanı durumlarında
akciğer bulgularının ilerlemesi tedavi ile başarılı bir şekilde
azaltılabilir ve geciktirilebilir.



Sinüs’lerde ödemli mukoza, tam opasifiye sinüsler,
nazal polipler, hipoplastik frontal sinüsler bazen azalmış koku
duyusu izlenmektedir. Sinüs hastalığının erken ve agresif
tedavisinin geç dönem kronik sinüzit oranını
düşürdüğü düşünülmektedir. Ancak
bu oran yeterince belgelenmemiştir.  



Hastalarda otitis media’ya sekonder ortaya çıkan işitme kaybı
miringotomi, timpanostomi ve tüp takılmasına  değişken
şekilde yanıt verir.



Bazı hastalarda tat ve koku alma duyuları ciddi şekilde etkilenmiş
olabilir. Bu durum bazen sinüslerde aşırı mukus birikimine
bağlanmaktadır. Diğer hastalarda ise tat ve koku duyuları tamamen
normaldır. 

Patofizyoloji

Primer siliyer diskinezi genetik bir hastalıktır. Siliyalar
hücre dışına uzanım gösteren 5-10 mikron uzunluğunda
tüysü yapılardır.  Vücütta iki .eşit siliya
bulunmaktadır. Motil siliya ve immotil veya primer siliya. Motil
siliyalar salınım hareketi yapan nanomakinelerdir, immotil siliyalar
daha çok duyu organlarında işlev yaparlar. Bu yazıda aksı
belirtilmedikçe siliya kelimesinden motil siliya
kastedilmektedir. Siliyer diskinezide motil siliyaları ortaya
çıkaran yapılardan iç ve dış dynein kolları, santral
bölüm, radial uzantılar vs. vs. bozuk veya yapısal olarak
eksiktir. Bu nedenle siliyadaki aksonem yapısı düzgün
hareket yetisinden yoksundur. Siliyaların bireydeki
görevlerini, organizmanın gelişimi, ekstrasellüler
sıvıların hareketi, hücre hareketi ve reprodüksiyon
şeklinde özetleyebiliriz.



Siliyer yapı bir birinden farklı yaklaşık 250-600 proteinden
oluşmaktadır. Siliya merkezde olan bir birine protein
köprü ile bağlı ikili tübülün ve bunun
etrafında bulunan 9 çift tübül’den oluşur.
Aksonemler siliya ve flajellaların merkezinde bulunan yapılardır.
Periferdeki her çift A ve B tübülünden komşu
tübül’e uzanan bir çift dynein kolu bulunmaktadır.
İçerideki iç dynein kolu, dıştaki dış dynein kolu
olarak adlandırılır. Nexin periferdeki çif
tübülleri birbirine bağlar. Işınsal uzantılar merkezdeki
çift tübül yapısını periferdeki tübüllere
bağlar ve yapıya sağlamlık kazandırır. Işınsal uzanımlar baş ve
radial uzantı kısımlardan oluşmaktadır. Yapının tamamı plasma
membranı tarafından sarılmıştır. Siliyayı hücreye bağlayan
kök kısmı yapısal olarak farklıdır. Bu kısım santral
çift olmaksızın 9 periferik triplet’ten oluşmaktadır.  



Yapının sağlam olmasına karşın siliya hareketini olumsuz etkileyen
biyokimyasal ve ültrastrüktürel süreçler
bulunabilir. Bazı proteinler ör. dynein kolları, ışınsal
uzantılar, santral tübüller eksik veya bozuk olabilir.
 Siliyalarda yapısal bozukluklar bulunabilir. Örn. dev
kökleri olan sentrioller, siliyada içsel yapılrdan
birinin tamamen bulunmaması, normal uzunluktan farklı uzunlukta
(örn 2 kat uzun) siliyalar. Siliyalardaki işlev bozukluğunu ise
hipo ve hiper motilite, düzensiz dizilim, düzensiz ritmde
salınım ve düzensiz yönlerde salınım olarak
özetleyebiliriz.



Siliyalar’ın görevi müküs ve sıvının bulundukları
yüzeyde hareket ettirmektir. Kronolojik olarak ilk bozukluklar
embriyonal yaşamın erken döneminden itibaren etkisini
gösterebilir. Embriyonal dönemdeki bozukluğun merkezinde
özelleşmiş monosiliyer yapılar bulunmaktadır. Bu yapılarda
normal siliyalarda bulunan merkezi çift tübül
bulunmamaktadır, bu yüzden süpürme hareketi yerine
dönme hareketi yaparlar. Bilateral simetriyi oluşturan primitif
yarığın anteriyor sonunda bulunan primitif düğümde (Henson
düğümü) siliyaların açısı posteriyora
doğrudur. Bu siliyaların hareketi embriyonal disk yüzeyinde
bulunan Sonic Hedgehog (Shh) proteininin sola hareketine sebep olur.
Bu da organizmada sağ ve solun asimetrik gelişmesine yol
açar.  Hedghog yolu dışında siliyaların embiyogenezde
Wnt yolu üzerinde etkileri bulunmaktadır.



Bazı bireylerde sol-sağ dynein proteinini kodlayan genlerde bir
mutasyon dönmeyen monosiliyer yapılar oluşmasına yol
açar. Henson nodunda hareket olmayınca Shh proteini rastgele
dağılır. Bu bireylerin yarısında situs inversus gelişmektedir. Situs
inversus dekstrokardi olmaksızın gelişebilmektedir. Bu bireylerde
aynı zamanda Kartagener sendromu gelişmektedir. primer siliyer
diskinezilerin bir kısmında (%6) heterotaksi (karasız situs veya)
situs ambiguus gelişir. Bunlar situs inversus ve situs solitus
arasında kalan hibrid durumlardır.  Situs ambiguus’da
polispleni ve aspleni gibi dalak anomalilerine rastlanır. Konjenital
kalp anomalileri sıktır. Mide, karaciğer ve (bitişik)
sürennaller  orta hatta bulunabilir.



Nodal monosiliya, PSD ve situs durumları arasındaki ilişki
güncel araştırmaların konusudur. Ortada çok sayıda
hipotez bulunmaktadır.  Bu hipotezler sıklıkla değişmektedir.

Diğer hastalıklar ile ilişkisi

Genetik bilimindeki gelişmeler fenotipik olarak birbiri ile
ilintisiz bilinen çok sayıdaki sendrom ve hastalığın aslında
benzer genotipik kökenlere dayalı olduğunu ortaya
çıkarmaktadır. Primer siliyer diskinezi siliyer bir
hastalıktır. Bilinen diğer siliyopatiler içerisinde
Bardet-Biedl sendromu, polikistik böbrek ve karaciğer
hastalıkları, nefronoftizis, Alstrom sendromu, Meckel-Gruber
sendromu ve retina dejenarasyonunun bazı tipleri, erken fetal
ölümün bir kısmı,  bulunmaktadır. 

Genetiği

Primer siliyer diskinezi hastalarında farklı 9, 5 ve 7 gibi farklı
genlerde mutasyon tanımlanmıştır. Siliyalar yaklaşık 250 proeinden
oluşmaktadır, bunların bir kısmını etkileyen genler Primer siliyer
diskineziye yol açabilmektedir. Bu açıdan tek bir
hastalık değil heterojen bir hastalık grubudur. Ancak bu defektlerin
%38’i  dış dynein kolunu kodlayan DNAI1 and DNAH5 genlerinde
gerçekleşir. Uluslararası bir grup bu defektleri sınıflamaya
çalışmaktadır.

Tip	OMIM	Gen	Lokus
CILD1	244400	DNAI1	9p21-p13
CILD2	606763	?	19q13.3-qter
CILD3	608644	DNAH5	5p
CILD4	608646	?	15q13
CILD5	608647	?	16p12
CILD6	610852	TXNDC3	7p14-p13
CILD7	611884	DNAH11	7p21
CILD8	612274	?	15q24-q25
CILD9	612444	DNAI2	17q25
CILD10	612518	KTU	14q21.3
CILD11	612649	RSPH4A	6q22
CILD12	612650	RSPH9	6p21
CILD13	613190	LRRC50	16q24.1

Tedavi:

Göğüs fizyoterapisinin enfeksiyon oranını azaltmakta,
bronşiektazi ilerlemesini yavaşlattığı gösterilmiştir. Mukus
klirensini artırıcı önlemler, süperenfeksiyonların erken
tedavisi akciğer semptomlarının progresyonunu azaltmaktadır. Tedavi
çoğu zaman semptomatiktir.

1. Zivert AK (1904). "Über einen Fall von Bronchiectasie bei
   einem Patienten mit situs inversus viscerum". Berliner klinische
   Wochenschrift. 41: 139–141.
2. Kartagener M (1933). "Zur Pathogenese der Bronchiektasien:
   Bronchiektasien bei Situs viscerum inversus". Beiträge zur
   Klinik der Tuberkulose. 83: 489–501.